近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同種類的病毒感染都能夠產(chǎn)生左手螺旋核糖核酸（Z-RNA）并通過(guò)激活宿主感受蛋白引發(fā)程序性壞死。研究者通常都認(rèn)為這些由病毒所產(chǎn)生的Z-RNA源自病毒。

2025年10月13日，美國(guó)Fox Chase癌癥中心Siddharth Balachandran，俄羅斯國(guó)立高等經(jīng)濟(jì)學(xué)院Alan Herbert，四川大學(xué)張?chǎng)?/strong>和德國(guó)維爾茨堡大學(xué)Lars D?lken合作（共同一作為尹超然，Aleksandr Fedorov和Hongyan Guo）在Nature上發(fā)表了文章Host cell Z-RNAs activate ZBP1 during virus infections。該研究顛覆了這一傳統(tǒng)認(rèn)知，系統(tǒng)性地對(duì)病毒感染產(chǎn)生的Z-RNA進(jìn)行了生物信息學(xué)和生物功能的分析，發(fā)現(xiàn)大部分Z-RNA來(lái)源于宿主細(xì)胞的內(nèi)源性rna，而非病毒rna。

作者們研究了感染了I 型人類單純皰疹病毒（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）的小鼠細(xì)胞和人細(xì)胞。在以往的研究中，都證明了HSV-1和IAV感染后的細(xì)胞中，能夠檢測(cè)到Z-RNA。作者們分別分析了與Z-RNA的特異抗體Z22結(jié)合的RNA 和與感受蛋白ZBP1結(jié)合的rna。令人意外的是，細(xì)胞中占絕大多數(shù)的Z-RNA以及ZBP1結(jié)合的大部分Z-RNA均為宿主細(xì)胞來(lái)源而非病毒來(lái)源。系統(tǒng)性分析這些細(xì)胞內(nèi)源性Z-RNA的成分，分布和占比發(fā)現(xiàn)，它們是3端異常延伸的mRNA，其特征是含有大量能反向互補(bǔ)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（ERE）。正是這些方向相反的元件通過(guò)折疊互補(bǔ)形成雙鏈的Z-RNA。

作者們進(jìn)一步地探尋造成宿主細(xì)胞mRNA 3端異常的原因。原來(lái)，當(dāng)病毒感染細(xì)胞后，HSV-1的ICP27蛋白和IAV的NS1蛋白會(huì)劫持細(xì)胞中的切割和聚腺苷酸特異性因子CPSF從而幫助病毒自身RNA的轉(zhuǎn)錄。宿主CPSF復(fù)合體是介導(dǎo)mRNA延伸正確終止的關(guān)鍵組件。當(dāng)它的功能被抑制后，轉(zhuǎn)錄無(wú)法正確終止，RNA聚合酶會(huì)持續(xù)工作，形成長(zhǎng)達(dá)超過(guò)50kb的mRNA。作者通過(guò)siRNA干擾CPSF中的關(guān)鍵蛋白的表達(dá)或者通過(guò)CPSF小分子抑制劑阻止cpsf水解mrna前體，能夠模擬病毒引起的轉(zhuǎn)錄終止干擾，從而誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性Z-RNA并激活zbp1依賴的程序性壞死。

該研究揭示了一種全新的細(xì)胞對(duì)抗病毒的機(jī)制。宿主細(xì)胞通過(guò)自身產(chǎn)生內(nèi)源性Z-RNA激活ZBP1依賴的程序性壞死，從而清除被感染細(xì)胞，限制病毒擴(kuò)散。該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的先天免疫激活機(jī)制， 為腫瘤治療提供了新的思路。