表觀遺傳機(jī)制與代謝之間的內(nèi)在聯(lián)系和整合對(duì)于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。組蛋白賴氨酸巴豆?；↘cr）作為一種新型組蛋白?；揎?，在不同物種的基因組中廣泛分布。組蛋白Kcr的供體是巴豆酰輔酶A，這是一種主要來源于脂肪酸代謝的代謝中間體。隨著細(xì)胞內(nèi)代謝狀態(tài)的波動(dòng)，Kcr可受到酶促或非酶促調(diào)控。此外，已報(bào)道的組蛋白Kcr“閱讀器”包括含有YEATS結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)以及具有雙PHD結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)。最近有研究表明，YEATS4通過識(shí)別H3K27cr介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展。此外，兩項(xiàng)獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)研究將YEATS4確定為乳腺癌的潛在驅(qū)動(dòng)因子。然而，YEATS4的生物學(xué)功能和致癌潛力需要進(jìn)一步研究。

癌癥干細(xì)胞（CSC）代表一小群具有自我更新和腫瘤起始能力的癌細(xì)胞，是大多數(shù)癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)?，具有?dú)特的表觀遺傳和代謝特征。與非CSC相比，CSC受脂質(zhì)代謝及其代謝衍生物的強(qiáng)烈影響，其中脂肪酸氧化的改變?cè)谌橄侔〤SC 的自我更新中起著至關(guān)重要的作用。然而，Kcr和YEATS4 在脂質(zhì)代謝和CSC生物學(xué)中的作用仍有待闡明。

近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院梁靜研究員聯(lián)合尚永豐院士團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志上在線發(fā)表題為YEATS4 Reads Histone Crotonylation to Promote Fatty Acid Metabolism and CancerCell Stemness的研究論文，報(bào)道了表觀因子YEATS4通過識(shí)別組蛋白巴豆?；?/strong>（H3K14cr）促進(jìn)雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞脂肪酸代謝和腫瘤干性的機(jī)制，揭示了表觀調(diào)控與細(xì)胞代謝之間內(nèi)在聯(lián)系的重要途徑，為乳腺癌分型診斷和治療提供了新的分子靶點(diǎn)。

研究者首先檢測(cè)了YEATS4對(duì)不同組蛋白巴豆?；稽c(diǎn)的識(shí)別能力。通過表面等離子共振實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，YEATS4可與多種Kcr修飾結(jié)合，其中對(duì)H3K14cr的親和力最高，且強(qiáng)于乙?；绕渌揎?。等溫滴定量熱實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了YEATS4與H3K14cr的特異結(jié)合。點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，YEATS4中的關(guān)鍵殘基Y74和W93對(duì)識(shí)別H3K14cr至關(guān)重要，突變后結(jié)合能力幾乎完全喪失。此外，共免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)了YEATS4與H3K14cr的內(nèi)源性結(jié)合。因此，YEATS4是H3K14cr 的特異性“閱讀器”（reader），其識(shí)別依賴于YEATS4結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵芳香族殘基Y74和W93。

研究者進(jìn)而在乳腺癌細(xì)胞中進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)檢測(cè)，以探討YEATS4對(duì)細(xì)胞代謝的影響。結(jié)果顯示，YEATS4缺失導(dǎo)致全局代謝景觀改變，其中下調(diào)代謝物顯著富集于超長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化相關(guān)通路。研究者進(jìn)而通過靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，多種脂肪酸代謝關(guān)鍵產(chǎn)物——包括多種?；鈮A和脂酰輔酶A在YEATS4敲低細(xì)胞中顯著下降。研究者進(jìn)一步整合細(xì)胞系及患者轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，YEATS4水平與多種脂肪酸代謝物呈正相關(guān)。因此，YEATS4在脂肪酸代謝中發(fā)揮重要功能。

研究者接下來通過全基因組范圍的CUT&Tag及RNA-seq聯(lián)合分析，鑒定了YEATS4-H3K14cr的直接調(diào)控靶點(diǎn)，證明其激活一系列脂肪酸攝取和代謝相關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄，包括CD36、CPT1A和ACOX1。通過構(gòu)建一系列基因敲低和回補(bǔ)乳腺癌細(xì)胞系，研究者從分子、細(xì)胞、及動(dòng)物水平對(duì)YEATS4-H3K14cr轉(zhuǎn)錄激活脂肪酸攝取和代謝進(jìn)行了檢測(cè)及驗(yàn)證，證明YEATS4通過識(shí)別H3K14cr促進(jìn)脂肪酸攝取和代謝，進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌干性以加速腫瘤進(jìn)展。研究者進(jìn)一步對(duì)乳腺癌患者數(shù)據(jù)庫及臨床樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，YEATS4在乳腺癌中尤其是ER+亞型頻繁擴(kuò)增及過表達(dá)，YEATS4及H3K14cr水平在腫瘤組織中明顯高于正常乳腺組織，且二者水平具有顯著正相關(guān)性。此外，YEATS4高表達(dá)與脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)呈正相關(guān)，且與ER+亞型及III級(jí)乳腺癌患者預(yù)后不良具有顯著相關(guān)性。

綜上，本研究首次發(fā)現(xiàn)了YEATS4特異性識(shí)別H3K14cr，并揭示了YEATS4是乳腺癌干細(xì)胞干性和增殖的前饋表觀-遺傳代謝回路中的“放大器”。該工作加深了對(duì)表觀遺傳與代謝串?dāng)_的理解，也為特異性YEATS4抑制劑在乳腺癌中的潛在應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01171-4

制版人：十一

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