許多肺癌患者都接觸過“一線、二線、三線治療”的概念。這里的“線”并非簡單的數(shù)字排列，而是指醫(yī)生根據(jù)療效、耐受性等因素為患者制定的系統(tǒng)性治療方案序列。

這一序列對患者的生存預(yù)后與后續(xù)療效至關(guān)重要。理解治療線數(shù)有助于對治療節(jié)奏的把握以及調(diào)整藥物，也是參與臨床試驗的重要參考。

一線、二線、三線治療是什么？

在腫瘤學(xué)中，對于治療線數(shù)并沒有明確的定義。目前一般認為指的是針對晚期惡性腫瘤患者，或是早中期惡性腫瘤患者在手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況時，既往所采用的全身抗腫瘤治療方案的先后次序。

而一、二、三線治療的劃分，主要依據(jù)治療效果以及治療過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)來確定。

在這個過程中，很多患者及家屬經(jīng)常會聽到一線治療、二線治療、三線治療等治療線數(shù)這樣的詞。腫瘤一線、二線、三線治療分別指的是什么？該如何區(qū)分呢？

一線治療

一線治療指的是針對晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以后的首輪全身治療，這時的治療方案效果最好、副作用最小，也稱為基本治療或療法。一線治療的目的是在可能的情況下控制腫瘤。

二線治療

二線治療指的是在一線治療后，患者再次出現(xiàn)腫瘤進展，且對一線治療方案耐藥，需要更換抗癌機理不同的方案。和一線相比，二線治療方案或療效劣于一線，或副作用偏大，或價格偏高。還以小細胞肺癌為例：一線EP方案治療失敗后，二線推薦的治療方案是拓撲替康，這也是經(jīng)典的二線推薦。

三線治療

三線治療指的是二線治療失敗后，再次換用其它方案的治療。一般到三線時，可選擇的藥物和有效的治療方案就越來越少了。

很多腫瘤患者覺得，晚期化療或靶向治療后，只要沒有縮小，就是無效，這是不對的。通常來說，即使腫瘤和以前差不多大小，這也算有一定療效，叫做腫瘤穩(wěn)定。醫(yī)學(xué)要用數(shù)據(jù)來判斷腫瘤治療的療效，經(jīng)過長時間的研究，形成了目前國際通用的標(biāo)準，叫做 RECIST 1.1。這種方式評判療效需要有前提，必須要存在病灶。沒有病灶的情況前后無法對比。

簡單的說，腫瘤患者治療后的療效分為4種：CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（疾病穩(wěn)定）、PD（疾病進展），通常需要CT或核磁來評估，而不是B超，因為B超不準，醫(yī)生測量的主觀程度影響太大。

CR（完全緩解）：療效最好。可以簡單的理解成腫瘤完全消失，就是化療或靶向治療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)原有的腫瘤病灶基本都消失了。

PR（部分緩解）：療效其次。指的是化療或靶向治療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)原有的腫瘤病灶明顯縮小，整體縮小程度大于30%，但病變還在。假如一個10cm的病灶，治療后腫瘤小于7cm，這就是PR。

SD（疾病穩(wěn)定）：有療效但很一般。指的是化療或靶向治療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)原有的腫瘤病灶變化不大。腫瘤整體縮小程度不到30%，增大程度不到20%。假如一個10cm的病灶，治療后變?yōu)?-12cm之間，就是疾病穩(wěn)定。

PD（疾病進展）：無效。指的是化療或靶向治療后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)原有的腫瘤病灶增大超過20%，或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶。假如一個10cm的病灶，治療后變?yōu)?2cm以上，就是PD。并且，哪怕10cm縮小到3cm，只要新出現(xiàn)一個明確的腫瘤病灶，無論原有病灶縮小的多明顯，都是PD。

NSCLC 靶向治療的耐藥機制

NSCLC 免疫治療的耐藥機制

換藥就是“換線”嗎？

在肺癌治療中，常因各種因素需調(diào)整或改變治療方案，如換藥、加藥等。但還沒有統(tǒng)一標(biāo)準來界定怎樣調(diào)整應(yīng)被視為“換線”或進入下一治療線數(shù)。

一般來說，以疾病進展（PD）為判斷標(biāo)準，若患者出現(xiàn)PD且更換系統(tǒng)治療方案（增、減或替換藥物），則視為進入下一線治療。

那肺癌病情未出現(xiàn)進展，但系統(tǒng)治療方案發(fā)生了改變怎么辦？這種情況在一些臨床試驗中有以下幾種劃分方式：

1. 若是因藥物不良反應(yīng)而換藥，且新藥的作用機制與原藥相同，那么在多數(shù)情況下，這種改變不會被計算為下一級的治療線數(shù)。

2. 若同樣是因為不良反應(yīng)換藥，但新藥的作用機制與原藥不同，多數(shù)情況下，這會被計算為下一級的治療線數(shù)。

3. 對于維持治療來說，是前一治療線的延續(xù)，不會單獨計為下一級的治療線數(shù)。如晚期肺腺癌患者，初始治療采用培美曲塞聯(lián)合順鉑以及信迪利單抗，在完成 4 個周期且病情控制良好后，改為培美曲塞聯(lián)合信迪利單抗進行維持治療。

4. 對于提前計劃好的系列治療，由于這些治療環(huán)節(jié)都是預(yù)先規(guī)劃好的，在腫瘤病情未進展的情況下，通常會被視為同一級的治療線數(shù)。

肺癌治療的一二三線藥物

在肺癌治療中，常見的一二三線治療藥物有哪些呢？

一線治療方案

1. 驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者

對于EGFR基因敏感突變陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦EGFR-TKIs治療，包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、達克替尼、奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼。對于ALK融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦ALK-TKIs 治療，包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。

對于ROS1融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，推薦克唑替尼或恩曲替尼治療。對于BRAF基因V600突變陽性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。對于RET融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，可選擇塞普替尼治療。

由于各種原因，一線治療無法使用上述相應(yīng)靶向藥物的患者，應(yīng)當(dāng)選擇含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療，對于無抗血管生成藥物治療禁忌癥的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。

此外，對于BRAF基因V600突變陽性以及RET融合基因陽性的患者，如無免疫治療禁忌癥，還可考慮含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療。在全身治療有效的基礎(chǔ)上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒?，以求改善癥狀、提高生活質(zhì)量。

2. 驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者

EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性或ROS1融合基因陰性的Ⅳ期NSCLC患者，無論PD-L1表達狀態(tài)如何，一線推薦治療方案包括：

• 培美曲塞+鉑類+帕博利珠單抗/卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗/阿替利珠單抗/舒格利單抗/特瑞普利單抗（非鱗癌）

• 紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類+帕博利珠單抗/替雷利珠單抗（鱗癌）

• 紫杉醇+卡鉑+卡瑞利珠單抗/舒格利單抗/派安普利單抗（鱗癌）

• 吉西他濱+鉑類+信迪利單抗（鱗癌）

• 如果PD-L1（22C3抗體）腫瘤比例評分（TPS）≥50％，一線還可推薦帕博利珠單抗單藥治療

• 如果PD-L1 TPS（22C3抗體）≥1%且<50%，帕博利珠單抗單藥治療作為一線備選方案

• 如果PD-L1腫瘤細胞（tumor cell, TC）≥50％或PD-L1免疫細胞（immune cell, IC）≥10％（SP142抗體或SP263抗體），一線還可推薦阿替利珠單抗單藥治療。

對于各 種原因無法一線應(yīng)用免疫檢查點抑制劑的患者，應(yīng)當(dāng)采用含鉑（順鉑或卡鉑）兩藥方案化療； 對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。 ECOG PS評分為2分的患者應(yīng)考慮給予非鉑單藥化療。

對于合適的患者，可以考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗（非鱗癌）或重組人血管內(nèi)皮抑素治療。ECOG PS評分≥3分的患者不建議使用細胞毒藥物化療，建議采用最佳支持治療。在全身治療有效的基礎(chǔ)上針對具體的局部病灶，可以選擇恰當(dāng)?shù)木植恐委煼椒ǎ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質(zhì)量。

一線治療結(jié)束無進展的非鱗NSCLC患者可考慮培美曲塞或貝伐珠單抗維持治療,謹慎篩選的患者還可以考慮培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療。

圖：NSCLC患者常用一線化療方案

圖片來源：文獻6

二線治療方案

1. 驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者

EGFR基因敏感突變的Ⅳ期NSCLC患者：

• 如果一線和維持治療時沒有應(yīng)用EGFR-TKIs，二線治療時應(yīng)優(yōu)先應(yīng)用EGFR-TKIs

• 對于一線應(yīng)用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和達克替尼治療后耐藥且伴EGFR T790M基因突變的患者，首選奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼

• 對于一線應(yīng)用奧希替尼、阿美替尼或伏美替尼治療后進展的患者，可再次進行基因檢測以明確耐藥機制，根據(jù)檢測結(jié)果選擇相應(yīng)靶向藥物或者全身化療。

ALK融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者：

• 如果一線應(yīng)用克唑替尼治療后進展，二線治療可選擇阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。

• 如果一線應(yīng)用阿來替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治療后進展，二線治療可選擇全身化療或洛拉替尼

• 如果一線應(yīng)用布格替尼或洛拉替尼治療后進展，二線治療推薦應(yīng)用全身化療

• 對ALK-TKIs治療耐藥的NSCLC患者，應(yīng)盡可能再次進行腫瘤組織活檢和基因檢測，根據(jù)不同的耐藥突變制定治療策略。

ROS1融合基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者：

• 若一線治療應(yīng)用克唑替尼或恩曲替尼后進展，二線治療建議全身化療，或參加臨床試驗

• RET融合基因陽性的患者，若一線應(yīng)用全身化療后進展，二線建議普拉替尼或塞普替尼治療

• MET基因14號外顯子跳躍突變的患者，若一線治療應(yīng)用全身化療后進展，二線治療建議賽沃替尼

• BRAF基因V600突變陽性的患者，若一線應(yīng)用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療，二線建議全身化療；若一線應(yīng)用全身化療，二線建議達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療

• NTRK融合基因陽性患者，若一線應(yīng)用全身化療進展，二線治療建議拉羅替尼或恩曲替尼

• EGFR基因20號外顯子插入突變陽性的患者，若一線應(yīng)用全身化療進展，二線治療建議莫博賽替尼治療。

對于應(yīng)用相應(yīng)靶向治療藥物發(fā)生寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原靶向藥物并聯(lián)合局部治療。

2. 驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者

對于驅(qū)動基因陰性、一線接受含鉑方案化療后進展的患者，二線治療推薦納武利尤單抗單藥、替雷利珠單抗單藥或其他化療方案。

三線治療方案

1. 驅(qū)動基因陽性Ⅳ期NSCLC患者

對于驅(qū)動基因陽性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二線治療未接受相應(yīng)的靶向藥物治療，三線治療推薦接受相應(yīng)的靶向藥物治療；如果接受過相應(yīng)的標(biāo)準靶向藥物治療且接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)，三線治療推薦應(yīng)用安羅替尼。

2. 驅(qū)動基因陰性Ⅳ期NSCLC患者

對于驅(qū)動基因陰性，既往接受過至少2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的患者，三線治療推薦安羅替尼。

當(dāng)今社會正邁向“參與式醫(yī)療”時代，肺癌患者更多地參與自身醫(yī)療保健。醫(yī)患關(guān)系從過去的“家長式”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皥F隊決策”模式，雙方共同目標(biāo)是選擇成功率高且副作用小的治療方案，所以患者要與主治醫(yī)生溝通合作，確定最適合自己的治療方法 。

內(nèi)容來源：CA肺腑之言

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進行口頭報告

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