科學家早已知道，隨著年齡增長，人體細胞會不斷積累基因突變。其中，有些突變能賦予某些細胞微小的生長或生存優(yōu)勢，引發(fā)克隆擴增。這種現(xiàn)象早已在癌癥研究中得到證實，而近年來，科學家發(fā)現(xiàn)類似的選擇與擴增同樣發(fā)生在正常組織中——甚至在生殖細胞中也不例外。

男性的生殖細胞具有獨特地位：在人體所有可分裂的細胞中，精原干細胞的突變率是最低的，卻也是唯一能將突變直接傳遞給后代的細胞類型。換言之，如果精原干細胞發(fā)生了這類突變，那么這些細胞會更容易在父體內(nèi)擴增，并產(chǎn)生更多帶有相同突變的精子，從而更有可能被傳遞給后代。

在兩項于近日同時發(fā)表在《自然》雜志的研究中，來自英國威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和美國哈佛醫(yī)學院（Harvard Medical School）的兩個研究團隊，分別發(fā)表了兩項相互補充的研究：

• Sanger團隊利用超高精度測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，精子中有害的基因突變會顯著增多。

• 哈佛團隊則從龐大人群數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動這種擴增的基因突變遠比想象的多。

當突變被選擇

與構(gòu)成結(jié)締組織、骨骼和器官的普通體細胞的突變不同，精子和卵細胞中的突變能遺傳給后代。然而，由于技術(shù)上的限制，導致科學家一直無法以足夠精確的DNA測序方法去探測生殖系中的這些突變。

在第一項研究中，Sanger研究團隊與倫敦國王學院的研究人員利用超高精度的納米速率測序（NanoSeq）技術(shù)，對81名年齡介于24至75歲的健康男性的精子樣本進行了前所未有的精細測序。

結(jié)果顯示，每個單倍體基因組每年平均新增約1.67個突變，這些突變隨年齡線性積累：在30歲出頭男性的精子中，約有2%攜帶致病突變；而在中年（43–58 歲）和老年（59–74 歲）男性中，這一比例上升至3–5%。在70歲人群中，約有4.5%的精子帶有致病突變。這種隨年齡上升的趨勢清楚地表明，父親年齡越大，子代的遺傳病風險越高。

而且更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，這種增長并非只是隨機突變不斷積累的結(jié)果，而是源于一種微妙的自然選擇機制：在睪丸中負責產(chǎn)生精子的精原干細胞之間存在競爭，而攜帶特定突變的精原干細胞可能獲得生長或存活優(yōu)勢，從而產(chǎn)出更多帶有相同突變的精子。換言之，這些突變能帶來繁殖優(yōu)勢，使攜帶它們的精原干細胞在發(fā)育過程中被“正向選擇”，從而在精子群體中比例上升。

他們在這些樣本中識別出40個在精子發(fā)生過程中受到顯著正向選擇的基因。在這些受正向選擇的基因中，許多與兒童發(fā)育障礙、神經(jīng)疾病或癌癥易感性相關(guān)。換言之，那些讓精原干細胞更容易增殖的突變，也可能成為下一代疾病的種子。

從80萬人基因組看突變的普遍性

如果說Sanger的研究揭示了這種現(xiàn)象在個體層面的存在，那么哈佛醫(yī)學院的研究則從宏觀尺度驗證了它在整個人類群體中的普遍性。

哈佛團隊并未直接測序精子，而是選擇從后代入手：他們通過分析父母與子女的遺傳數(shù)據(jù)，來追蹤哪些突變被傳遞給了下一代。研究使用了龐大的數(shù)據(jù)集——包括54,715組具有罕見病的親子三人樣本、6,065組健康親子三人對照樣本，以及807,162名健康個體的DNA數(shù)據(jù)。

他們識別出40個能通過不同機制引發(fā)克隆擴增的基因，這些突變能讓受影響的精子干細胞在生殖過程中獲得競爭優(yōu)勢。其中有許多突變在此前的一些研究中已被發(fā)現(xiàn)與某些罕見的發(fā)育障礙或癌癥相關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，精子干細胞的克隆擴增可使成熟精子的突變率提高大約500倍。換句話說，少量的基因突變，就能導致數(shù)量龐大、比例失衡的大量突變積累，相當于在精子生成系統(tǒng)內(nèi)形成了“局部進化熱點”。

這一結(jié)果有助于解釋一個長期困擾遺傳學界的謎題：為什么有些父母自身并未攜帶相關(guān)突變，但他們的孩子卻會患上那些罕見的、通常被視為“新生突變”引發(fā)的遺傳病；以及為什么這些疾病的發(fā)生頻率高于理論預期。答案是：這些突變雖然不在父母體細胞中出現(xiàn)，卻可能在父親的精子中頻繁產(chǎn)生并擴增，從而提升了突變傳遞給后代的概率。

此外，這項研究還表明，由于精子中突變數(shù)量極多、分布廣泛，部分突變可能被誤判為致病突變——也就是說，某些基因看似與疾病有關(guān)，實則只是因為突變率過高而造成“假性關(guān)聯(lián)”。

研究人員將這一現(xiàn)象稱為“一種特殊的達爾文式選擇”——突變在生殖細胞層面獲得優(yōu)勢，卻在個體層面帶來代價。

進化并未停止

這兩項研究從不同層面揭示了同一個事實：隨著男性年齡增長，某些有害的DNA突變在精子中會變得更為常見，進而提高后代罹患遺傳疾病的風險。

這一過程并非偶然，而是源于生殖細胞內(nèi)部的一種微妙的選擇機制——那些能讓細胞更易繁殖的突變，會在體內(nèi)被“放大”，即使它們對下一代可能是有害的。

此外，哈佛團隊的研究結(jié)果還表明，這種現(xiàn)象不僅存在于個體體內(nèi)，也反映了進化力量如何在個體與群體層面共同塑造基因的變異。它表明，自然選擇從未止步，而是仍在我們體內(nèi)持續(xù)運作。

未來，科學家希望進一步探索這種克隆擴增機制能否被用于生殖風險評估與新生兒基因篩查?；蛟S有一天，人們在計劃生育時，能通過分析精子突變譜來評估潛在的遺傳風險。

#參考來源：

https://www.sanger.ac.uk/news_item/hidden-evolution-in-sperm-raises-disease-risk-for-children-as-men-age/

https://hms.harvard.edu/news/new-insights-harmful-mutations-sperm

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09579-7

#圖片來源：

封面圖&首圖：we-o_rd35nwksz4joqva0u / Pixabay