過(guò)去幾年里，免疫療法的爆發(fā)式發(fā)展席卷了癌癥治療領(lǐng)域。這種治療通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊并殺滅腫瘤細(xì)胞，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）和CAR-T細(xì)胞療法表現(xiàn)十分亮眼。然而在2024年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一款名為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法上市，這款細(xì)胞療法的獲批，為晚期實(shí)體瘤患者點(diǎn)燃了新的希望。

關(guān)于TIL細(xì)胞療法

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法是一種個(gè)性化的免疫療法，利用患者免疫系統(tǒng)的力量來(lái)消除癌細(xì)胞。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，這類細(xì)胞能識(shí)別并攻擊惡性細(xì)胞。但是在與癌細(xì)胞的斗爭(zhēng)中，數(shù)量龐大的癌細(xì)胞讓TIL細(xì)胞力不從心，并逐漸變得不再有效。

TIL細(xì)胞療法便是通過(guò)手術(shù)從患者腫瘤組織中提取TIL細(xì)胞，在特殊培養(yǎng)液中增強(qiáng)擴(kuò)增后，再通過(guò)靜脈輸注回輸給患者的治療方法。

治療步驟

接受TIL細(xì)胞治療需要進(jìn)行評(píng)估，確?；颊叩哪[瘤可通過(guò)小型手術(shù)安全切除，并且患者具備良好身體狀態(tài)以耐受后續(xù)治療。于是從腫瘤組織中提取并體外擴(kuò)增TIL細(xì)胞，隨后患者需接受五天雙藥化療預(yù)處理，這些藥物雖不直接殺傷細(xì)胞，但能降低自身淋巴細(xì)胞數(shù)量，促使機(jī)體釋放生長(zhǎng)因子來(lái)激活回輸?shù)腡IL細(xì)胞并增強(qiáng)其抗癌活性。TIL細(xì)胞輸注后還需補(bǔ)充數(shù)劑IL-2以維持其體內(nèi)擴(kuò)增。

這項(xiàng)技術(shù)自1980年代中期起在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所外科分部實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展研究，在隨后的幾十年里，科學(xué)家們不斷對(duì)TIL細(xì)胞療法的技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，同時(shí)，開(kāi)展了一系列的臨床研究，評(píng)估TIL細(xì)胞療法在不同類型癌癥中的療效和安全性。如今已在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、宮頸癌等臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了令人鼓舞的療效。

晚期宮頸癌臨床研究顯示高緩解率，腫瘤完全消退

2022年6月，《The lournal of Clinical Investigation》發(fā)表了晚期宮頸癌患者同步放化療（CCRT）后輸注TILs細(xì)胞的臨床療效。結(jié)果顯示：12 名患者中有9名發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消退，5 例患者在輸注3個(gè)月后達(dá)到完全緩解（CR），5名患者出現(xiàn)部分緩解，并有2例患者在2-5個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解，平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為 23個(gè)月和 25 個(gè)月。

典型案例

患者11在治療3個(gè)月（TIL輸注1個(gè)月）時(shí)腫瘤縮小45%，實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），6個(gè)月時(shí)腫瘤完全消失！

患者19在治療3個(gè)月（TIL輸注4個(gè)月）時(shí)腫瘤縮小54%，7個(gè)月時(shí)完全消失！

HPV相關(guān)癌癥：II期研究證實(shí)持久緩解，療效長(zhǎng)達(dá)數(shù)年

2019年3月，《臨床癌癥研究》(Clinical Cancer Research)發(fā)表了TIL細(xì)胞療法在轉(zhuǎn)移性人瘤病毒（HPV）相關(guān)癌患者中的II期研究結(jié)果。29例轉(zhuǎn)移性HPV相關(guān)癌癥患者中，有18例宮頸癌患者，5例口咽癌患者，5例肛門癌患者以及1例陰道癌患者。這29例患者中有7例達(dá)到客觀反應(yīng)，其中5例為宮頸癌患者，這5例宮頸癌患者中2例完全緩解（CR），持續(xù)時(shí)間分別長(zhǎng)達(dá)53個(gè)月和67個(gè)月；3例部分緩解。

典型病例

1例既往接受5種全身性抗癌藥物治療的口咽癌患者伴有多處胸部轉(zhuǎn)移，TIL細(xì)胞治療后，其他所有病變部位腫瘤均完全消退，并在51個(gè)月后仍舊沒(méi)有疾病跡象。

實(shí)現(xiàn)部分緩解的肛門癌患者既往接受過(guò)兩種聯(lián)合化療方案，患有涉及雙肺的進(jìn)展性癌癥，TIL細(xì)胞治療后，實(shí)現(xiàn)4個(gè)月的部分緩解。

TIDAL-01為結(jié)直腸癌帶來(lái)完全緩解希望

TIDAL-01是一款TIL臨床候選藥物，I期STARLING試驗(yàn)中，4例可評(píng)估療效的結(jié)直腸癌患者中，一半的患者病情得到有效控制，1 例患者表現(xiàn)出持續(xù)完全緩解（CR）狀態(tài)，該患者既往接受過(guò)化療、手術(shù)以及聯(lián)合治療，但無(wú)明顯效果，并出現(xiàn)縱隔、肝、肺轉(zhuǎn)移，在TIDAL-01治療12周后，患者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），腫瘤縮小32%，48周后實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），實(shí)現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）超1年！

臨床數(shù)據(jù)表明，TIL細(xì)胞療法可能對(duì)一部分癌癥患者有效。但同樣，還需要開(kāi)展更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)確定其在癌癥治療中的地位。

除了上述幾種癌癥外，TIL細(xì)胞療法還在卵巢癌、頭頸部腫瘤等多種癌癥的治療中進(jìn)行了研究和探索。雖然目前在這些癌癥中的應(yīng)用還相對(duì)較少，但隨著研究的深入，TIL細(xì)胞療法有望為更多類型的癌癥患者帶來(lái)希望。

TIL療法與CAR-T療法有何不同？

1.與從血液中獲取細(xì)胞的CAR-T療法不同，TIL療法直接從富含淋巴細(xì)胞的腫瘤組織中采集T細(xì)胞。

2.CAR-T療法通過(guò)基因工程改造血液T細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）來(lái)識(shí)別腫瘤抗原，但這種療法存在靶點(diǎn)丟失導(dǎo)致腫瘤逃逸的風(fēng)險(xiǎn)，而TIL療法的優(yōu)勢(shì)在于能同時(shí)靶向多種未知抗原，且每位患者的TIL都具有獨(dú)特的腫瘤特異性識(shí)別能力。

3.TIL對(duì)實(shí)體瘤的天然親和力遠(yuǎn)超最初為血液腫瘤設(shè)計(jì)的CAR-T療法。

TIL療法的副作用

雖然TIL細(xì)胞療法具有顯著的抗癌療效，但治療過(guò)程中的步驟都涉及一些風(fēng)險(xiǎn)，包括導(dǎo)致患者虛弱和易感染的血細(xì)胞減少癥。不過(guò)，大多數(shù)副作用其實(shí)是由化療和白細(xì)胞介素-2（IL-2）引起的，而非TIL細(xì)胞本身。如果在醫(yī)院沒(méi)有進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，白細(xì)胞介素-2還可能引發(fā)呼吸困難、心臟問(wèn)題和腎臟損傷等嚴(yán)重副作用。因此，在接受治療之前，患者和家屬應(yīng)該與主治醫(yī)生/研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行深入、坦誠(chéng)的溝通，詳細(xì)了解后再接受治療。

結(jié)語(yǔ)

TIL細(xì)胞療法的出現(xiàn)為實(shí)體瘤患者開(kāi)辟了一條新途徑，它有力地證明了利用患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗實(shí)體瘤的可行性。隨著技術(shù)的不斷迭代和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，TIL細(xì)胞療法有可能為癌癥患者帶來(lái)更有效、更持久的治療效果，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，在癌癥治療的舞臺(tái)上綻放更加耀眼的光芒。