編者按

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是我國(guó)居民首要死因，而低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）管理是防治關(guān)鍵。當(dāng)前我國(guó)ASCVD患者LDL-C達(dá)標(biāo)率仍不理想,臨床降脂治療面臨更大挑戰(zhàn)。在此背景下，臨床藥師的專(zhuān)業(yè)價(jià)值日益凸顯,藥師在血脂全程管理中發(fā)揮著不可替代的作用。 基于此，《藥學(xué)瞭望》“心血管藥學(xué)”專(zhuān)欄應(yīng)運(yùn)而生。

本期作者為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥學(xué)部主任林陽(yáng)教授，內(nèi)容聚焦醫(yī)保新政下的血脂管理策略?xún)?yōu)化。本文將從《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》出發(fā)，系統(tǒng)分析2024年醫(yī)保目錄降脂藥物更新亮點(diǎn)，深入探討聯(lián)合治療的藥理基礎(chǔ)與循證證據(jù)，并結(jié)合最新醫(yī)保政策，希望為臨床藥師提供降脂藥物治療的新思路。

中國(guó)血脂管理指南（2023年）確立嚴(yán)格的LDL-C目標(biāo)值與臨床現(xiàn)狀困境

ASCVD是我國(guó)居民第一位死亡原因，已成為健康中國(guó)的首要威脅，而LDL-C管理是防治關(guān)鍵?！吨袊?guó)血脂管理指南（2023年）》[1]將LDL-C列為首要降脂靶點(diǎn)，且對(duì)ASCVD患者提出了更為嚴(yán)格的降脂目標(biāo)，并根據(jù)危險(xiǎn)分層實(shí)施個(gè)體化管理。對(duì)于極高?；颊?，推薦LDL-C目標(biāo)值<1.8 mmol/L且較基線降低50%以上；超高?；颊咝?lt;1.4 mmol/L且較基線降幅＞50%。

他汀類(lèi)藥物是降脂治療的基石。然而，中等強(qiáng)度他汀預(yù)計(jì)可降低LDL-C水平25%～50%，對(duì)部分極高危和超高?；颊?，無(wú)法達(dá)到指南推薦的＞50%的降幅，仍需聯(lián)合非他汀類(lèi)藥物進(jìn)行治療。

從2024國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄看常用降膽固醇藥物的藥理基礎(chǔ)

LDL-C 的代謝途徑

血漿中的膽固醇主要由肝臟內(nèi)源性合成（約占2/3），肝臟合成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）后在脂蛋白脂肪酶、肝酯酶等作用下，轉(zhuǎn)變成LDL-C，在血液中運(yùn)輸。此外，少部分來(lái)源于腸道外源性吸收，腸道中的膳食膽固醇和膽汁膽固醇在小腸吸收，以乳糜微粒（CM）的形式入血。LDL-C可與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合并攝取入肝，在溶酶體中降解。肝臟內(nèi)的膽固醇可在7α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為膽汁酸隨膽汁經(jīng)腸道排出[2]。因此，通過(guò)抑制肝臟膽固醇的合成、減少腸道膽固醇的吸收、促進(jìn)血液中膽固醇的清除均可降低血漿膽固醇水平。

抑制膽固醇合成藥物——他汀類(lèi)藥物

抑制肝臟膽固醇合成的代表藥物是他汀類(lèi)藥物，其作用機(jī)制是抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（膽固醇合成的限速酶），抑制甲羥戊酸的合成，進(jìn)而降低肝臟膽固醇儲(chǔ)量，激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2（SREBP-2），致使LDLR表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)血液中LDL-C的清除。

目前國(guó)內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類(lèi)與劑量的他汀類(lèi)藥物降膽固醇幅度有一定差別，但任何一種他汀類(lèi)藥物劑量倍增時(shí)，LDL-C 進(jìn)一步降低幅度僅約6%，即所謂“他汀類(lèi)藥物療效6%效應(yīng)”。

這可能是由于，他汀類(lèi)藥物在抑制肝臟膽固醇合成的同時(shí)，可能會(huì)反饋性地增加腸道對(duì)膽固醇的吸收，此外還會(huì)上調(diào)PCSK9表達(dá)，而PCSK9會(huì)加速LDLR的降解，從而減少LDL-C清除，使部分患者可能會(huì)出現(xiàn)他汀作用的“逃逸”現(xiàn)象。除了他汀劑量加倍療效不盡如人意，對(duì)于中國(guó)人群，與他汀治療相關(guān)的不良反應(yīng)較歐美人群更明顯，部分患者不能耐受較大劑量的他汀治療[3]。

因此，2023年中國(guó)血脂管理指南及既往多個(gè)中國(guó)指南共識(shí)均推薦中等強(qiáng)度他汀藥物而非高強(qiáng)度他汀為降脂達(dá)標(biāo)的首選治療方案。

抑制膽固醇吸收藥物——膽固醇吸收抑制劑

減少腸道膽固醇吸收的代表藥物是依折麥布和海博麥布，其作用機(jī)制是選擇性抑制小腸絨毛刷狀緣的尼曼匹克C1型蛋白（NPC1L1）活性，可使小腸膽固醇吸收量降低50%以上，從而有效降低肝臟膽固醇儲(chǔ)量和血液膽固醇水平[1]。

促進(jìn)膽固醇清除藥物——PCSK9抑制劑

促進(jìn)血液中膽固醇的清除的代表藥物是PCSK9單克隆抗體，其作用機(jī)制是與PCSK9結(jié)合，干擾其與LDLR的結(jié)合，進(jìn)而有效阻止LDLR的降解，促進(jìn)血漿LDL-C的清除。PCSK9單克隆抗體通過(guò)抑制PCSK9實(shí)現(xiàn)對(duì)LDLR的保護(hù)，延長(zhǎng)了LDLR的工作壽命[1] 。

其他降膽固醇藥物

普羅布考通過(guò)摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過(guò)非受體途徑被清除。其目前主要聯(lián)合其他降脂藥物用于治療FH患者，以減輕皮膚黃色瘤發(fā)生及嚴(yán)重程度。

脂必泰是一種紅曲與中藥（山楂、澤瀉、白術(shù)）的復(fù)合制劑，具有降低膽固醇的作用。

2024年國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中納入的降膽固醇藥物主要包括他汀類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制劑、普羅布考、復(fù)方調(diào)節(jié)血脂藥物及其他降脂藥[4]。這些藥物的納入顯著豐富了臨床降脂治療的選擇，為不同風(fēng)險(xiǎn)分層的ASCVD患者提供了更加個(gè)體化的治療方案。

聯(lián)合降脂策略

《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》指出，當(dāng)使用中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物不能使LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)，可聯(lián)合使用膽固醇吸收抑制劑，如仍不能達(dá)標(biāo)，聯(lián)合PCSK9抑制劑[1]。降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是血脂異常干預(yù)策略的基本趨勢(shì)，主要目的是提高血脂達(dá)標(biāo)率，進(jìn)一步降低ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)，減少降脂藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。

表1 降脂達(dá)標(biāo)策略推薦

他汀類(lèi)藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑

膽固醇的合成和腸道膽固醇的吸收2種途徑相互影響，處于代償平衡，當(dāng)合成受到抑制，吸收會(huì)增強(qiáng)，反之亦然。他汀類(lèi)藥物減少肝臟膽固醇合成，膽固醇吸收抑制劑減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二者在降膽固醇機(jī)制方面協(xié)同互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)降膽固醇作用。

同時(shí)，他汀類(lèi)藥物、膽固醇吸收抑制劑可通過(guò)降低肝臟膽固醇儲(chǔ)量，進(jìn)而反饋性上調(diào)LDLR的表達(dá)，增加了LDLR的數(shù)量，二者聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)，可進(jìn)一步降低膽固醇水平。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也證實(shí)了他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑降膽固醇效果。IMPROVE-IT研究共納入18144例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，隨機(jī)分為依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療組（10/40 mg/d）與辛伐他汀單藥組（40 mg/d），中位隨訪6年。結(jié)果顯示，依折麥布組與安慰劑組患者平均LDL-C水平分別為1.4 mmol/L與1.8 mmol/L，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為32.7%與34.7%（P=0.016），兩組間肝臟不良事件、肌肉不良事件以及癌癥發(fā)生率均無(wú)明顯差異[5]。IMPROVE-IT研究證實(shí)，在他汀類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物，不僅可以進(jìn)一步降低LDL-C，更可以顯著減少心血管事件，為"膽固醇理論"提供了新的研究證據(jù)。2022年的亞洲人群研究顯示，在ASCVD患者中，與使用高強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物比較，中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布有更高的LDL-C達(dá)標(biāo)率和更好的耐受性，且ASCVD事件有降低趨勢(shì)［6］。

他汀類(lèi)藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑

他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低肝臟膽固醇儲(chǔ)量，進(jìn)而反饋性上調(diào)LDLR的表達(dá)，增加了LDLR的數(shù)量，與PCKS9抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，PCSK9抑制劑與PCSK9結(jié)合，干擾其與LDLR的結(jié)合，進(jìn)而有效阻止LDLR的降解，促進(jìn)血漿LDL-C的清除，與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)協(xié)同。

FOURIER研究納入27564例ASCVD患者，隨機(jī)分為依洛尤單抗組（140 mg q2w或420mg q4w）或安慰劑組，背景降膽固醇方案為中等/高強(qiáng)度他汀±依折麥布，中位隨訪2.2年。48周時(shí)，依洛尤單抗組較安慰劑組LDL-C進(jìn)一步降低59%。相較于安慰劑，依洛尤單抗顯著減少主要終點(diǎn)事件（9.8% vs 11.3%，P<0.001）試驗(yàn)結(jié)果顯示在他汀類(lèi)藥物治療前提下，患者使用依洛尤單抗抑制PCSK9功能，LDL-C水平降至0.78 mmol/L，同時(shí)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低[7]。中國(guó)亞組數(shù)據(jù)對(duì)1021例中國(guó)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)中國(guó)ASCVD患者在他汀類(lèi)藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用依洛尤單抗可進(jìn)一步使LDL-C降低68.08%[8]。

ODYSSEY OUTCOMES研究設(shè)計(jì)與FOURIER研究類(lèi)似，同樣證實(shí)在他汀類(lèi)藥物治療前提下，患者使用阿利西尤單抗抑制PCSK9功能，不僅可以顯著降低LDL-C水平，更可以降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2024醫(yī)保目錄亮點(diǎn)：降膽固醇單片復(fù)方制劑（SPC）的應(yīng)用

2024年醫(yī)保目錄調(diào)整將一些新型降脂藥物納入報(bào)銷(xiāo)范圍，進(jìn)一步增加了ASCVD患者的降脂藥物選擇。

《降膽固醇單片復(fù)方制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[10]指出，他汀類(lèi)藥物和非他汀類(lèi)藥物組成的單片復(fù)方制劑（SPC）對(duì)于提高血脂達(dá)標(biāo)率、改善治療依從性及預(yù)防不良心血管事件具有重要意義。2024年新增的SPC具有機(jī)制協(xié)同且耐受性良好的特點(diǎn)，將兩種經(jīng)典降脂成分合二為一，依折麥布抑制腸道膽固醇吸收，他汀抑制膽固醇合成，二者協(xié)同作用，使低密度脂蛋白膽固醇降幅超50%，為血脂控制提供了更有力的手段。

目前，全球范圍內(nèi)降脂SPC包括他汀類(lèi)藥物/膽固醇吸收抑制劑SPC、ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑/膽固醇吸收抑制劑SPC以及他汀類(lèi)藥物/非諾貝特SPC，而我國(guó)可用于臨床的僅有他汀類(lèi)藥物/膽固醇吸收抑制劑SPC，包括辛伐他汀/依折麥布SPC、阿托伐他汀/依折麥布SPC及瑞舒伐他汀/依折麥布SPC。

單片復(fù)方制劑能減輕藥片負(fù)擔(dān)并提高用藥依從性，同時(shí)固定復(fù)方制劑增加患者依從性，有效改善"易忘服、漏服"現(xiàn)象。因依從性提高而帶來(lái)更多臨床獲益，在藥物支付方面，醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)范圍的擴(kuò)大和報(bào)銷(xiāo)比例的提高，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。更多患者能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持規(guī)范治療，這對(duì)血脂的有效控制和心血管疾病的預(yù)防至關(guān)重要。

藥師在降脂治療新格局中的專(zhuān)業(yè)價(jià)值與展望

此次醫(yī)保目錄調(diào)整，讓降脂藥物種類(lèi)更豐富、用藥更便捷、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更輕。但作為藥師，也面臨挑戰(zhàn)，需要加強(qiáng)對(duì)新藥物的學(xué)習(xí)，掌握聯(lián)合用藥的最佳方案，為患者提供更精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)，助力提升全民血脂管理水平。藥師在多學(xué)科協(xié)作中具有獨(dú)特價(jià)值，通過(guò)醫(yī)師-藥師聯(lián)動(dòng)和個(gè)體化干預(yù)，能夠優(yōu)化血脂管理，提高治療達(dá)標(biāo)率。

藥師在降脂治療中的專(zhuān)業(yè)作用包括治療方案優(yōu)化、藥物相互作用管理、患者用藥教育、依從性監(jiān)測(cè)等方面。隨著聯(lián)合治療方案的推廣和新藥的不斷涌現(xiàn)，藥師需要不斷更新知識(shí)儲(chǔ)備，為臨床提供專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)，最終改善ASCVD患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

林陽(yáng)

主任藥師，博士，教授，博士生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部主任，研究型病房主任，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)副主任兼辦公室主任，I期臨床研究室負(fù)責(zé)人

北京市醫(yī)院管理中心總藥師

社會(huì)兼職

中國(guó)藥師協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)用藥品管理工作委員會(huì)主任委員

中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合新藥創(chuàng)制專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專(zhuān)委會(huì)委員

北京藥學(xué)會(huì)藥品綜合評(píng)價(jià)專(zhuān)委會(huì)主任委員

北京藥理學(xué)會(huì)精準(zhǔn)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

北京整合醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)整合藥學(xué)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)等

《臨床藥物治療雜志》與《藥物與人》雜志副主編、《中國(guó)醫(yī)藥》《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》《中國(guó)藥房》《中國(guó)新藥與臨床雜志》》等雜志的編委

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

1.中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專(zhuān)家委員會(huì).中國(guó)血脂管理指南（2023年）中華心血管病雜志, 2023,51(3)?: 221-255.?

2.王建枝、錢(qián)睿哲.病理生理學(xué)（第9版）人民衛(wèi)生出版社.出版日期：2018-07-16

3. HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment.Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91.

4.國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄2024年www.nhsa.gov.cn

5.Cannon CP ,et al.?IMPROVE-IT?Investigators.Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes.?N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

6.Kim BK, et al. Long‐term efficacy and safety of moderate‐intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high‐intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open‐label, non‐inferiority trial[J]. Lancet, 2022, 400(10349): 380‐390.

7.Marc S.et al.N Engl J Med.2017 May 4;376(18):1713-1722.

8.張麗華，等. 依洛尤單抗在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的臨床獲益——基于 FOURIER?研究中國(guó)亞組的探索[J].中國(guó)循環(huán)雜志, 2023,38(7): 704-710. DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.07.003.

9.Schwartz GG ， etal. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.?N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.doi:10.1056/NEJMoa1801174

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