廣義上的雙抗通過靶向和激活免疫細(xì)胞，利用其抗腫瘤能力開發(fā)的藥物。在狹義理解下，雙抗=TCE，也就是說雙抗是通過 T 細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤功能。在這個(gè)前提下，行業(yè)通常關(guān)注的是雙抗靶向的腫瘤靶點(diǎn)！

從差異化競爭和創(chuàng)新的角度，除了腫瘤靶點(diǎn)的選擇外，還可以對激活的免疫細(xì)胞種類進(jìn)行選擇（比如 NK 和巨噬細(xì)胞），及在其發(fā)揮作用的同時(shí)，添加增強(qiáng)抗腫瘤的“佐料”。

如果參與的效應(yīng)免疫細(xì)胞是 T 細(xì)胞，那就是TCE；如果參與的效應(yīng)免疫細(xì)胞是 NK 細(xì)胞，那就是NKCES；如果參與的效應(yīng)免疫細(xì)胞是吞噬細(xì)胞（Phagocyte）那就是 PCE。

T細(xì)胞-TCE 玩出花樣！

T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心參與者，尤其是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，能識別腫瘤細(xì)胞通過MHC分子遞呈的腫瘤相關(guān)抗原。

TCE是基于T 細(xì)胞的雙抗，同時(shí)靶向 T 細(xì)胞受體或 CD3 復(fù)合物和癌細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），從而不依賴 MHC 而形成免疫突觸并激活T細(xì)胞，同時(shí)不需共同刺激分子如CD28。

T 細(xì)胞被激活后，釋放穿孔素和顆粒酶，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

TCE可快速和非MHC依賴的激活T 細(xì)胞，除了干掉腫瘤抗原陽性的細(xì)胞，對鄰近的陰性腫瘤細(xì)胞也有作用，這種機(jī)制能最大程度地減少抗原和 MHC 相關(guān)的逃逸增強(qiáng)治療功效。

目前 TCE 的形式包括，雙特異性T細(xì)胞接合劑（BiTE）由兩個(gè)scFv組成：一個(gè)靶向 T 細(xì)胞表面， 另一個(gè)與腫瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）結(jié)合。

HLE-BiTE在 BiTE 基礎(chǔ)上增加了 Fc 結(jié)構(gòu)域，從而延長了藥物的半衰期和穩(wěn)定性。

另外一種 TCE 的設(shè)計(jì)把免疫檢查點(diǎn)抑制劑一起設(shè)計(jì)進(jìn)了藥物中，成為免疫檢查點(diǎn)抑制性 TCE：CITE；

通過靶向腫瘤相關(guān)抗原，同時(shí)抑制諸如PD-1/PD-L1或CTLA-4等檢查點(diǎn)途徑，CITES克服了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞激活，增加IFN-γ的產(chǎn)生以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解。

如果 TCE 同時(shí)靶向多個(gè)免疫相關(guān)因子，就成為了另外一種形式，SMiTE；這些工程化的分子同時(shí)結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原和T細(xì)胞，另外增加了4-1BB（CD137），OX40（CD134）或CD28的共刺激信號。

增強(qiáng)了T細(xì)胞的激活，增殖和存活，擴(kuò)大抗腫瘤反應(yīng)并克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

多價(jià)和多特異性TCE是癌癥免疫療法的下一代方法，旨在同時(shí)靶向多種腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和免疫途徑。

這些藥物表現(xiàn)出更高的親和力，更廣的TAA識別及通過更大的腫瘤特異性降低脫靶效應(yīng)。

NK細(xì)胞，所以我叫 NKCE

NK細(xì)胞是具有天然細(xì)胞毒性的先天淋巴細(xì)胞，與T和B細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要抗原遞呈或HLA限制。

NKCES 利用NK細(xì)胞，通過激活NK細(xì)胞受體交聯(lián)腫瘤細(xì)胞來誘導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)。

一旦激活，NK細(xì)胞釋放含有穿孔蛋白和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，同時(shí)分泌諸如IFN-γ之類的細(xì)胞因子以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。另外，NKCE刺激趨化因子的產(chǎn)生，吸引其他免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位。

NK細(xì)胞激活受激活和抑制信號的平衡來調(diào)節(jié)，以確保免疫穩(wěn)態(tài)，防止意外組織損傷。

NK細(xì)胞上的關(guān)鍵激活受體包括C型凝集素受體，如CD94/NKG2C和NKG2D；天然的細(xì)胞毒性受體，如NKP30和NKP46；以及殺傷細(xì)胞C型Cype lectin樣受體，如NKP65；

其中，CD16a，NKp46，NKp30，NKG2C和NKG2D是NKCE設(shè)計(jì)常用的 NK 上的靶標(biāo)。

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NKCE根據(jù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性分為雙特異性或多特異性NKCE。雙特異性NKCE(BiKE)一個(gè)靶向NK細(xì)胞，而另一個(gè)靶向腫瘤細(xì)胞；

三特異性NKCE(TriKE)建立在雙特異性設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，加了第三個(gè)結(jié)構(gòu)域，如IL-15等細(xì)胞因子，以增強(qiáng)NK細(xì)胞增殖，存活和細(xì)胞毒性活性。

吞噬細(xì)胞：我也來了，我叫 PCE

吞噬細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，通過吞噬作用，抗原遞呈和細(xì)胞因子分泌形式抗腫瘤免疫功能。

其中巨噬細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），被兩極化成促進(jìn)腫瘤的M2或抗腫瘤的M1表型。

PCE靶向巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)M1極化并增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。此外，通過PCE激活的樹突狀細(xì)胞可以改善抗原加工和表現(xiàn)，進(jìn)一步擴(kuò)增T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)。

和巨噬細(xì)胞相關(guān)的 engager，通過靶向特定受體配體來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，又稱為BIME。

BIME在癌細(xì)胞上同時(shí)結(jié)合腫瘤相關(guān)的抗原（TAA），并在巨噬細(xì)胞上激活受體，如FCγ受體（FcγRI，F(xiàn)cγRIIA和FCγRIIIA），以誘導(dǎo)抗體依賴性的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和細(xì)胞質(zhì)的分泌。

BIME 還靶向免疫檢查點(diǎn)途徑，如SIRPα/CD47軸，其中癌細(xì)胞通過傳遞“不要吃我”信號來抑制吞噬作用?；謴?fù)巨噬細(xì)胞活性，從而促進(jìn)腫瘤清除率。

胖貓的邏輯

免疫細(xì)胞接合器是癌癥免疫療法的變革性進(jìn)步，將先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)橋接起來，精準(zhǔn)的殺傷惡性腫瘤。

他們能同時(shí)識別免疫細(xì)胞及腫瘤相關(guān)抗原，形成免疫突觸并激活免疫細(xì)胞。突觸的形成獨(dú)立于MHC識別，細(xì)胞間物理距離小，促進(jìn)了其他免疫細(xì)胞受體的配體識別。

活化的免疫細(xì)胞釋放IFN-γ /TNF-α 等細(xì)胞因子，及穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性分子，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒性。在此過程中，可能會(huì)發(fā)生旁觀者效應(yīng)。

另外，腫瘤微環(huán)境顯著影響免疫反應(yīng)和藥物的功效，通過將免疫細(xì)胞重定向到腫瘤的同時(shí)，在TME內(nèi)克服了抑制信號。

然而，免疫細(xì)胞的廣泛激活可導(dǎo)致不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征和脫靶毒性，此外，免疫抑制性 TME 仍然是一個(gè)重大障礙。