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乳腺癌的天與海，東方不亮西方亮。現(xiàn)在乳腺癌管線競爭格局可算是有意思了，一邊是arvinas的PROTAC藥物Vepdegestrant由于三期臨床不盡人意，arvinas和輝瑞正在找人接盤這個藥物的商業(yè)化。但是另一邊，羅氏的SERD藥物giredestrant得到了非常不錯的結(jié)果，雖然OS數(shù)據(jù)還不成熟，但是PFS上得到了統(tǒng)計學(xué)意義上顯著的改善。

一半是海水，一半是火焰，羅氏用giredestrant潑灑出了一片盛夏。筆者也希望通過這篇文章，梳理清楚乳腺癌的內(nèi)分泌治療，讓大家看到羅氏giredestrant的商業(yè)價值。

01

乳腺癌的分型與內(nèi)分泌治療

乳腺癌，大家并不陌生。2023年全球癌癥發(fā)病率排名，乳腺癌排第二，2023年美國癌癥發(fā)病率排名，乳腺癌排第一。如圖所示，全球乳腺癌市場規(guī)模2023年達(dá)到了382億美元，其中美國市場達(dá)到了172億美元；而預(yù)期2032年全球乳腺癌市場規(guī)模將達(dá)到712億美元，預(yù)期美國市場將達(dá)到335億美元。

（圖片來源：弗若斯特沙利文咨詢）

在乳腺癌的分型當(dāng)中，一個很重要的分型依據(jù)是雌激素受體（ER）的表達(dá)量，雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌患者大約占所有乳腺癌患者的70%，因此其實(shí)很幸運(yùn)的是，大部分乳腺癌患者都可以接受雌激素相關(guān)的療法，從而大大延長生命周期。并且相關(guān)內(nèi)分泌療法的上市非常早，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）的上市時間可以追溯到1977年，而其first in class他莫昔芬的首次合成需要追溯到1962年，一開始是從避孕藥的方向進(jìn)行研發(fā)的，但沒有成功，后來才發(fā)現(xiàn)它在治療乳腺癌上的優(yōu)異療效，算是開創(chuàng)了內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的時代。

從后面他莫昔芬和托瑞米芬在日本絕經(jīng)后早期患者的一線治療三期臨床來看，托瑞米芬和他莫昔芬的5年生存率相似，5年OS生存率為97% VS 96.9%。從中可以能用內(nèi)分泌療法治療的乳腺癌，生存周期之長。

此外還有芳香化酶抑制劑（AI），芳香化酶抑制劑（AI）可抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而顯著降低絕經(jīng)后女性體內(nèi)的雌激素水平，以此來達(dá)到減少女性體內(nèi)雌激素而治療乳腺癌的目的。

甾體類藥物比如依西美坦，它在二線治療中表現(xiàn)出了比他莫西芬更高的緩解率（46% VS 31%），并且一開始也確實(shí)表現(xiàn)出了PFS上的差異，但是后面并沒有轉(zhuǎn)化成OS上的獲益：兩組總生存率無差異（對數(shù)秩檢驗(yàn)P =0.821）。他莫昔芬組和依西美坦組的1年生存率分別為82%和86%。29個月隨訪后，總生存率HR為1.04。

02

重磅炸彈——氟維司群

當(dāng)然，要說內(nèi)分泌治療里的王炸，那應(yīng)該就是氟維司群了，它也是最早的SERD。這里科普一下SERD和SERM的差別。SERM 是抗雌激素藥物，旨在與雌激素競爭，并通過改變與其結(jié)合的輔因子來調(diào)節(jié)雌激素受體的活性。簡單來說，雌激素結(jié)合的雌激素受體允許懸垂側(cè)鏈12（H12）將配體封閉在配體結(jié)合口袋中，從而打開AF-2 裂隙，使共調(diào)節(jié)因子能夠通過典型的LXXLL 基序與該裂隙結(jié)合。而SERM化學(xué)分子的側(cè)鏈會導(dǎo)致螺旋11和12之間的構(gòu)象變化，阻止H12 封閉配體結(jié)合口袋，這導(dǎo)致 H12模擬某種相互作用相互作用來阻塞共激活因子識別槽。這種相互作用阻止了輔激活蛋白的結(jié)合，從而阻斷了受體的激活。

而氟維司群它被證明能以劑量依賴性方式誘導(dǎo)ER的蛋白酶體降解。其降解的機(jī)制是，它能夠促進(jìn)伴侶蛋白（例如熱休克蛋白90 (Hsp90) 和p23）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中解離，從而暴露受體的疏水表面，使其可被 E3 泛素連接酶復(fù)合物識別。隨后，E3連接酶將泛素分子添加到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)暴露的賴氨酸殘基上，使其靶向被蛋白酶體降解。

它在2002年就在美國上市用于抗雌激素藥物（如他莫昔芬）治療后病情仍趨惡化的絕經(jīng)后乳腺癌患者，在2018 年該藥銷售額達(dá)到峰值10.28 億美元，隨后由于仿制藥沖擊，其銷售額正在下滑。

（圖片來源：貝杰醫(yī)藥科技有限公司）

當(dāng)然，現(xiàn)在該藥更知名的事跡是和各種CDK4/6抑制劑聯(lián)用。以氟維司群和哌柏西利的聯(lián)用來看，該三期臨床的患者是在經(jīng)過內(nèi)分泌治療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展的患者。它們ER陽性，her2陰性。該臨床試驗(yàn)顯示安慰劑聯(lián)用氟維司群的無進(jìn)展生存期為4.6個月，哌柏西利聯(lián)用氟維司群的無進(jìn)展生存期達(dá)到了11.2個月，HR達(dá)到了0.5。

而在之后的生存率統(tǒng)計顯示，哌柏西利聯(lián)合氟維司群組的中位總生存期為34.9個月，安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位總生存期為28.0個月。

在另一項(xiàng)瑞波西利聯(lián)用氟維司群的方案上，瑞博西尼聯(lián)合氟維司群的mPFS為20.5個月，氟維司群聯(lián)合安慰劑的mPFS為12.8個月。之所以會和上述哌柏西利的臨床試驗(yàn)有這么大的差距，是源于該臨床試驗(yàn)納入了很大一部分一線治療的患者，所以mPFS會顯著提高。Kaplan-Meier估計的42個月總生存率上：瑞波西利組為57.8%，安慰劑組為45.9%，并且安慰劑聯(lián)合氟維司群組的mOS達(dá)到了40個月。

2023年，美國上市了第二款SERD藥物艾拉司群，該藥驚艷的地方在于成為了CDK4/6抑制劑的后線療法。EMERALD三期臨床是它的三期臨床，組患者為ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC) 患者，既往接受過1-2種內(nèi)分泌治療、強(qiáng)制性CDK4/6i 治療，且接受過≤1種化療；允許既往接受過氟維司群治療。最后療效結(jié)果如下表所示，艾拉司群在后線治療中表現(xiàn)了非常不錯的療效，6個月的PFS率而言，在CDK4/6治療持續(xù)時間6-12個月的組中，艾拉司群組達(dá)到了34.4%，而對照組為19.9%，其余屬于如下圖所示，HR達(dá)到了0.69。

此外，艾拉司群在ESR-1突變的患者中表現(xiàn)出了更為顯著的療效，在CDK4/6治療持續(xù)時間6-12個月的組中，艾拉司群組達(dá)到了42.4%，而對照組為19.2%，其余屬于如下圖所示，HR達(dá)到了0.52。

03

國內(nèi)外市場規(guī)模

全球市場規(guī)模來看，根據(jù)Insight Ace的估計2024年全球SERD治療市場規(guī)模為13.39億美元，預(yù)計到2034年將達(dá)到21.087億美元，2025-2034年預(yù)測期內(nèi)的復(fù)合年增長率為4.8% 。

可以看出來這個藥物的市場確實(shí)不算大，這其中主要考慮到氟維司群的仿制藥來搶奪創(chuàng)新藥的生存空間。giredestrant再優(yōu)秀，它的市場也就這么些，影響不到羅氏太多東西。

總結(jié)下來，該市場的特點(diǎn)是，有一個first in class早二十多年就進(jìn)入了市場，并且已經(jīng)在專利已經(jīng)過期，到處都是仿制藥的情況下，第二款藥物才上市，到處都是仿制藥競爭。并且現(xiàn)在內(nèi)分泌后線治療大部分需要和CDK4/6抑制劑聯(lián)合，如果聯(lián)用能用仿制藥氟維司群的話，為什么要用更昂貴的創(chuàng)新藥呢？

所以，不管是艾拉司群還是giredestrant，未來的道路都只有去搶CDK4/6更加后線的市場，不過這樣內(nèi)分泌療法的銷售優(yōu)勢就失去了。內(nèi)分泌療法的銷售優(yōu)勢筆者認(rèn)為是患者生存周期長，用藥時間久從而使得該藥物的市場規(guī)模大，但是前線治療已經(jīng)有氟維司群仿制藥了，它把這個生態(tài)位給占了。后面的藥物只能在后線治療中內(nèi)卷，得到一些PFS獲益從而獲得一定的銷售額。

2024年SERD市場連15億美元都沒到，就算2034年該類藥物的市場規(guī)模達(dá)到21億美元，按照1/3的市占率來估算，羅氏的giredestrant銷售額也才7億美元，這還是極其樂觀的估計。因?yàn)楹竺孢€有別的藥物，例如禮來的imlunerstrant和阿斯利康的camizestrant都已經(jīng)進(jìn)入了申請上市階段。

國內(nèi)是否有藥企在做呢？有，例如益方生物的D-0502，但數(shù)據(jù)確實(shí)不算好。在臨床I期結(jié)果中，對于接受單一療法的22名患者，初步有效率結(jié)果顯示ORR為5%，CBR為36%。在接受D-0502與哌柏西利聯(lián)合治療的13名患者中，初步結(jié)果顯示ORR為15%，CBR為77%。

然后我們把目光縮小到中國市場，中國市場同樣氟維司群仿制藥沖擊著整個市場，創(chuàng)新藥方面，艾拉司群的中國權(quán)益在賽生藥業(yè)手上，除此之外，還有益方生物，先聲藥業(yè)和恒瑞醫(yī)藥都參與到了市場競爭當(dāng)中，該市場本就不大，全球市場和中國市場簡單來照7：1計算，目前中國市場大概13億元左右市場，而目前中國藥企管線又如此內(nèi)卷，實(shí)在不算是個很性感的領(lǐng)域。

結(jié)語：不算大的市場使得該消息沒有濺起太大水花，唯一值得宣傳的可能也只是比Arvinas的終局要更好些。

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