引言：胖貓?jiān)谥岸嗥恼拢ā?、）都提到了NLRP3炎癥小體。

其是炎癥相關(guān)疾病有重要作用的NOD樣受體蛋白3（NLRP3），是一種蛋白復(fù)合物，通過激活caspase-1和炎癥因子IL-1β和IL-18來調(diào)控先天免疫反應(yīng)。

研究表明NLRP3炎癥小體和免疫和炎癥疾病有重要相關(guān)性，包括痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、炎癥性腸病及其他自免和炎癥性疾病。從競(jìng)爭(zhēng)格局來看，大家選的適應(yīng)癥也是五花八門。

01

NLRP3 炎癥小體與激活機(jī)制

NLRP3 炎癥小體由 NLRP3、ASC 與 pro-caspase-1三個(gè)模塊組成；

在激活第一步中，TLR受病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）、內(nèi)源損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），或穩(wěn)態(tài)改變的分子過程（HAMPs）的刺激。受刺激后三個(gè)模塊通過 PYD-PYD 與 CARD-CARD 相互作用形成復(fù)合體。

（PAMPs 和 DAMPs 的知識(shí)點(diǎn)回顧：）

此類激活使NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)炎性小體組分、pro-IL-1β和pro-IL-18的轉(zhuǎn)錄。

第二步，第二個(gè)信號(hào)（如由胞外 ATP 通過 P2X7 受體的激活、結(jié)晶顆粒導(dǎo)致的溶酶體去穩(wěn)定化，或活性氧ROS的產(chǎn)生）誘導(dǎo) NLRP3 炎性小體復(fù)合體的寡聚化，從而激活半胱天冬酶-1（caspase-1）。

Caspase-1 將 pro-IL-1β 和 pro-IL-18 裂解為成熟的細(xì)胞因子，并切割 Gasdermin D 的 N 端，使其可在膜上寡聚形成孔道，通過釋放胞質(zhì)內(nèi)容物（如促炎性細(xì)胞因子和 NLRP3 炎性小體）誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡（pyroptosis）和炎癥。

過度活躍的NLRP3炎癥小體會(huì)形成一種炎癥導(dǎo)致?lián)p傷連鎖，損傷導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥，更嚴(yán)重的炎癥導(dǎo)致更嚴(yán)重的損傷，如此反復(fù)，直至形成持續(xù)的炎癥狀態(tài)。

因此，NLRP3炎癥小體與多種疾病相關(guān)也就不足為奇了。

更因此，減緩或阻止這些疾病進(jìn)展，可以通過抑制炎癥小體的策略來實(shí)現(xiàn)。

02

NLRP3 炎癥小體，炎癥相關(guān)疾病

如上文所述，“炎癥-衰老”驅(qū)動(dòng)的大多慢性病，NLRP3 炎癥小體是少數(shù)具備“主開關(guān)”潛力的藥物靶點(diǎn)之一。

圍繞 NLRP3 靶點(diǎn)的小分子抑制劑正形成類似 GLP-1 的“one drug in pipeline”級(jí)別機(jī)會(huì)！

既可與 GLP-1 協(xié)同攻克肥胖等代謝疾病，又有望成為面向衰老根因的長(zhǎng)期、口服、預(yù)防性治療新概念。

（1）NLRP3 VS 痛風(fēng)

急性痛風(fēng)性發(fā)作是一種典型的NLRP3介導(dǎo)的疾病。高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鈉 (MSU) 晶體的沉積，進(jìn)而引起相關(guān)的NLRP3炎癥小體激活，誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子和趨化因子釋放。

Olatec therapeutics 公司的口服NLRP3抑制劑Dapansutrile，在一項(xiàng)IIa期臨床試驗(yàn)（OLT1177-05）在急性痛風(fēng)發(fā)作患者中測(cè)試，結(jié)果達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)。

該試驗(yàn)是首個(gè)選擇性NLRP3抑制劑證明了其臨床益處、安全性和全身炎癥的減輕作用。

更多關(guān)于痛風(fēng)的介紹：

（2）NLRP3 VS 帕金森病

大量數(shù)據(jù)支持NLRP3是大腦中慢性炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，進(jìn)行性神元丟失的主要原因。

NLRP3 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被刺激激活，導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 和中風(fēng)中的急性炎癥創(chuàng)傷、多發(fā)性硬化癥 (MS) 中的自身免疫介導(dǎo)觸發(fā)因素，及阿爾茨海默病 (β 淀粉樣蛋白) 和帕金森病患者 (α-突觸核蛋白) 腦中錯(cuò)誤折疊或聚集蛋白質(zhì)的積累。

帕金森病 (PD) 是美國(guó)第二大常見神經(jīng)退行性疾病，影響約 100 萬人，目前臨床尚無有效的疾病藥物。

帕金森病患者腦內(nèi)NLRP3表達(dá)上調(diào)，且NLRP3衍生細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-18）水平升高。

在多種帕金森病動(dòng)物模型中，NLRP3抑制可減輕運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度、炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞活化和多巴胺能神經(jīng)元丟失。NLRP3抑制代表了一種潛在的帕金森病疾病藥物機(jī)制，可能保留神經(jīng)元功能并預(yù)防與該病相關(guān)的臨床癥狀的發(fā)生/進(jìn)展。

（3）NLRP3與心血管疾病

心血管系統(tǒng)疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死、心力衰竭、心包炎等。

NLRP3 炎癥小體的激活及其產(chǎn)生的 IL-1β 和 IL-18 與這些疾病和病癥的發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)。

靶向 NLRP3 激活下游釋放的細(xì)胞因子藥物，臨床試驗(yàn)已證明對(duì)心血管疾病患者具有明顯的治療益處。

靶向 IL-1β 的卡那奴單抗的 CANTOS 試驗(yàn)證實(shí)其在降低主要不良心血管事件 (MACE) 風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性，同時(shí)還降低了 IL-6 和 hsCRP 等關(guān)鍵炎癥標(biāo)志物水平。

靶向 IL-6 的Ziltivekimab 的 RESCUE 試驗(yàn)表明，抗 IL-6 療法可有效降低高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的 hsCRP。

小分子NLRP3抑制劑通過作用于IL-1β和IL-18產(chǎn)生的上游，為降低這一龐大患者群體的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了一種有效、安全且便捷的口服選擇。

（4）NLRP3 VS 心臟代謝疾病

心臟代謝疾病影響了 20% 至 25% 的普通人群，是一系列復(fù)雜的病理、癥狀和高危因素，它們均由能量信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和身體成分穩(wěn)態(tài)的潛在紊亂所驅(qū)動(dòng)。

失調(diào)的生理過程包括胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)代謝、能量利用和炎癥，并影響大腦、肝臟、胃腸系統(tǒng)和脂肪組織等多個(gè)器官。

對(duì)心血管疾病、糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH) 和慢性腎病 (CKD) 具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

NLRP3 炎癥小體的激活以及隨后促炎細(xì)胞因子 IL-1β 和 IL-18 的釋放已在代謝疾病的發(fā)病機(jī)制中得到充分證實(shí)。

這也代表著治療心臟代謝疾病潛在慢性炎癥的一種有前景的新方法。

（5）NLRP3 VS 肥胖

當(dāng)身體能量穩(wěn)態(tài)被打破時(shí)，就會(huì)發(fā)生肥胖。

正常情況下，脂肪組織分泌多種體液因子（稱為脂肪因子）與大腦密切溝通，以維持能量穩(wěn)態(tài)和體重。

大腦，尤其是下丘腦，感知并整合這些信號(hào)，并通過控制攝食行為和能量消耗來維持能量平衡。肥胖患者可觀察到慢性低度炎癥，炎癥主要發(fā)生在脂肪組織和肝臟的外周，以及下丘腦的中樞。

Ventyx 公司的VTX3232 在臨床可降低飲食引起的肥胖小鼠的體重和體重增加，并減少外周循環(huán)和大腦中與肥胖相關(guān)的炎癥標(biāo)志物。

VTX3232單藥治療可降低小鼠體重、體脂含量、食物消耗、肝臟甘油三酯和肝臟脂肪沉積，并改善胰島素抵抗、心臟代謝參數(shù)和全身炎癥生物標(biāo)志物。

此外，VTX3232與GLP-1受體激動(dòng)劑索馬魯肽聯(lián)合使用，顯示出疊加效應(yīng)。

04

總結(jié)一：理解“炎癥”、利用“炎癥”

炎癥是一把雙刃劍，既有利也有弊。

一方面，炎癥是一種保護(hù)性反應(yīng)，它使用致命力量來參與與細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等傳染性病原體的生物“戰(zhàn)斗”。

另一方面，炎癥期間活化白細(xì)胞不加區(qū)分地釋放氧化物和自由基，又會(huì)對(duì)健康組織帶來附帶損害。炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)附帶細(xì)胞和組織的損害就越廣泛。

所以說，炎癥受空間、時(shí)間和強(qiáng)度限制時(shí)，它是“好的”；而當(dāng)炎癥是系統(tǒng)性的、慢性的或失調(diào)時(shí)，它是“壞的”。

慢性炎癥是指急性炎癥未能妥善消退而發(fā)生的炎癥，是許多重要疾病的根源，包括心絞痛、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病，甚至衰老。

炎癥（無論是急性還是慢性）與感染并不相同，死細(xì)胞、缺血和刺激性顆粒（包括膽固醇等晶體、二氧化硅等礦物質(zhì)以及蛋白質(zhì)聚集體（如阿爾茨海默病中的β-淀粉樣蛋白）也可能導(dǎo)致炎癥。

這種所謂的無菌或無病原體炎癥尤為重要，因?yàn)樗c年齡相關(guān)疾病有關(guān)。

05

總結(jié)二：一雞多吃，Pipeline-in-a-Pill Drug

傳統(tǒng)的藥物研發(fā)基于“一種藥物，一個(gè)靶點(diǎn)，一種疾病”的“靈丹妙藥”理念。

然而，隨著理解到慢性炎癥是許多（甚至所有）疾病的核心，有機(jī)會(huì)把能減輕或預(yù)防炎癥的炎癥小體抑制劑視為近乎萬能的治療靈丹妙藥。

OLT1177和RRx-001，這兩個(gè)是臨床進(jìn)展最快的直接炎癥小體抑制劑，它們已在50多種不同的疾病中（大部分臨床前）顯示出活性。

為什么說它和爆款藥物擦邊，邏輯就在這里！

在潛在應(yīng)用的廣泛性方面能與炎癥小體抑制劑相媲美的唯一其他藥物類別是糖皮質(zhì)激素，如氫化可的松、潑尼松和地塞米松。

這些藥物在 20 世紀(jì) 50 年代首次推出時(shí)被譽(yù)為“神奇”或“神藥”，至今仍在幾乎所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于治療或控制急性和慢性炎癥。

然而，糖皮質(zhì)激素與一系列副作用有關(guān)，如高血糖、體重增加、抑郁、青光眼、感染、水腫和高血壓，而炎癥小體抑制劑相關(guān)在研產(chǎn)品迄今為止已顯示出良好的安全性。

它們不僅可以作為單藥使用，還可與糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥 (NSAID)、IL-1 阻滯劑或其他炎癥小體抑制劑聯(lián)合使用。