引言：之前文章，慢阻肺是全球第四大死亡疾病，存在巨大未被滿足臨床需求。

其中針對 IL-33/IL-33R/ST2 這個靶點通路上MNC 布局是最多的（見下圖一），

有 6 家 MNC 公司都布局了這個賽道，但傳出負面消息的也不少。

今天跟大家分享下這個靶點是怎么個事兒，看看有沒有機會踩在大藥企的的肩膀上撿一這波漏？

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IL33 靶點介紹

IL-33是屬于IL-1細胞因子家族的“警報分子”（alarmin），主要在上皮細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等表達。

其基因位于9號染色體短臂的9p24.1區(qū)，蛋白結構由兩個進化保守的結構域組成（核結構域和IL?1 like的細胞因子結構域），這兩個結構域在中部由一個高度發(fā)散的連接區(qū)間（中心結構域）分隔。

當組織受損、感染或過敏時，IL-33會被快速釋放，提醒免疫系統(tǒng)啟動應答。

IL-33可以結合細胞膜受體ST2，激活細胞內(nèi)的下游信號通路（MyD88→IRAK1/4→TRAF6→MAPK/NF-κB），促發(fā)炎癥或免疫調節(jié)。

ST2還有一種 可溶性的游離sST2，它可以和IL-33結合，競爭性的阻斷膜 sT2 的信號（誘餌受體）。

另外，IL-33還可通過ST2無關的備用路徑，激活PI3K→Akt，抑制GSK-3β，從而影響細胞功能。

通常，IL-33 細胞因子通路會激活 II型免疫為主的細胞：ILC2固有淋巴細胞、Th2細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞等。

這些細胞被激活后會釋放IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等II型細胞因子，推動過敏和哮喘等反應，也有助于抗蠕蟲寄生蟲。

多數(shù)情況下IL-33起到促炎作用，特別是在哮喘、COPD、過敏、炎癥性腸病活動期等。

另一方面，IL-33也能發(fā)揮抗炎/修復的功能：比如促進Treg（調節(jié)性T細胞）擴增，增強腸道屏障、減輕結腸炎損傷；在炎癥后期幫助炎癥消退與組織修復。

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IL33 與哮喘、COPD的關系

（1）哮喘

過敏原或病毒刺激呼吸道上皮釋放IL-33，激活ILC2/Th2，大量產(chǎn)生IL-4/5/9/13，導致嗜酸性粒細胞增多、黏液分泌、氣道高反應與重塑。

IL-33表達可持續(xù)增高，驅動“炎癥自我放大回路”，與重癥程度、激素抵抗相關。

臨床目前有抗IL-33抗體Itepekimab（REGN3500/SAR440340）、Etxekimab（ANB020）在中重度哮喘中改善失控率和FEV1開展臨床試驗；也有抗ST2抗體，Astegolimab在進行減少重度哮喘發(fā)作率（含低嗜酸人群）試驗。

（2）COPD

COPD炎癥以巨噬/中性粒/Th1/Th17為主，但IL-33與ST2在COPD升高，提示其參與慢性炎癥與病情加重。

香煙煙霧促使上皮/內(nèi)皮與PBMC產(chǎn)生IL-33，并改變ST2表達，增強局部黏液生成與血管通透，推動組織重塑與長期炎癥。

感染（鼻病毒等）可通過ST2/IL-33軸誘導CXCL10，導致巨噬與CD8+T細胞持續(xù)浸潤，延長炎癥。

阻斷IL-33/ST2在模型中減少成纖維細胞增殖與纖維化蛋白。

Itepekimab在既往吸煙者人群中顯示降低加重與改善肺功能的信號（總體人群未達主要終點）；

III期試驗（AERIFY-1/2）進行中。AERIFY-1 研究達到了其主要終點，即無論嗜酸性粒細胞表型如何，既往吸煙者的中度或重度發(fā)作均顯著減少，并提供了具有臨床意義的益處；

AERIFY-2 研究是第二項 3 期研究，盡管在研究早期發(fā)現(xiàn)了益處，但并未達到主要終點Itepekimab 在 AERIFY-1 和 AERIFY-2 試驗中均表現(xiàn)出良好的耐受性賽諾菲和再生元正在評估數(shù)據(jù)，并將與監(jiān)管機構討論下一步措施。

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總結

IL-33是“警報器”，有利于早期抗感染與上皮修復，但持續(xù)高表達會推動過度炎癥或免疫抑制。

在膿毒癥/ 哮喘/COPD 中， IL-33/ST2是非常有前景的靶點。 尤其是與TSLP、IL-25、JAK/STAT、PI3K/Akt等通路聯(lián)用，可能增強療效。

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