研究背景與目的

全中樞放療（CSI）聯(lián)合多模式細(xì)胞毒性藥物化療可治愈70%-80%的3歲以上胚胎性腫瘤患兒，但對(duì)3歲以下患兒神經(jīng)發(fā)育危害極大。對(duì)于此類患者，單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)化療治愈率低，僅部分促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤（MB）可經(jīng)強(qiáng)化化療治愈。

兒童癌癥組CCG99703研究顯示，促纖維增生/結(jié)節(jié)型低危MB患兒5年總生存率達(dá)78.6±11%，其他亞型MB患兒預(yù)后提高至60.6±11.6%，但高危因素（如存在播散轉(zhuǎn)移、G3型伴有MYC擴(kuò)增）患兒預(yù)后差。HeadStart II研究證實(shí)包含大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）的多藥誘導(dǎo)化療方案可改善療效。

本研究（ACNS0334）旨在評(píng)估在CCG99703強(qiáng)化化療基礎(chǔ)上加用HD-MTX對(duì)三歲以下高危MB及其他胚胎性腦腫瘤患兒的療效。

研究對(duì)象與方法

1、患者選擇

（1）根治性手術(shù)時(shí)年齡<36個(gè)月，納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)0期髓母細(xì)胞瘤≥1.5cm2殘留腫瘤；②M1期髓母細(xì)胞瘤；③M2-M4期髓母細(xì)胞瘤；④PNET，任何M期；⑤M0期髓母細(xì)胞瘤，年齡<8個(gè)月，無殘留病灶或有≤1.5cm2殘留腫瘤；⑥間變/大細(xì)胞性M0期髓母細(xì)胞瘤，無殘留病灶或≤1.5cm2殘留腫瘤；⑦經(jīng)典型M0期髓母細(xì)胞瘤，殘余腫瘤≤1.5cm2殘留腫瘤。

（2）在研究開始時(shí)對(duì)存在可測(cè)量或可評(píng)估疾?。埩艋蜣D(zhuǎn)移性）的患者評(píng)估了主要終點(diǎn)。在所有患者中評(píng)估包括生存和毒性在內(nèi)的次要終點(diǎn)。

（3）分期標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)前和術(shù)后MRI、脊柱MRI和腦脊液（CSF）細(xì)胞學(xué)檢查。

（4）患者之前必須沒有接受過放療或化療，并且必須具有足夠的臟器和骨髓造血功能。

（5）非典型類畸胎/橫紋肌樣腫瘤（AT/RT）患者被排除在外。

2、研究設(shè)計(jì)

（1）研究方案：采取隨機(jī)分組，共6個(gè)周期化療（圖1），含3個(gè)誘導(dǎo)期（環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿），其中A組不聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤，B組聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤。在治療后，若影像學(xué)提示存在殘余腫瘤，強(qiáng)烈建議二次手術(shù)。經(jīng)誘導(dǎo)治療后，療效評(píng)價(jià)達(dá)到CR、PR、SD且無主要器官功能障礙，干細(xì)胞充足（>6×10^6 CD34+細(xì)胞/kg）的患者接受鞏固期治療，包含3周期外周造血干細(xì)胞支持的大劑量卡鉑聯(lián)合塞替哌化療。誘導(dǎo)治療后進(jìn)展的患者退出研究。治療后第一年每3個(gè)月、第二年每4個(gè)月、第三年每6個(gè)月、之后每年行MRI評(píng)估。放療的時(shí)機(jī)和方案由主治醫(yī)師與家屬?zèng)Q定，方案包含局部放療及低劑量（18Gy）CSI。

（2）研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為鞏固治療結(jié)束時(shí)可評(píng)估患者（入組時(shí)有細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)可評(píng)估病灶）的完全緩解（CR）率。PR、SD、PR或治療結(jié)束前死亡為治療失敗。次要終點(diǎn)包括誘導(dǎo)期后CR率、各組與歷史對(duì)照組無事件生存期（EFS）比較，以及兩組患者急性、慢性、遲發(fā)毒性反應(yīng)發(fā)生率（按CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)）。

圖1：研究流程圖

研究結(jié)果

1、基線情況

2007年8月至2014年5月，77例患兒納入評(píng)估（46例MB，31例sPNET），39例隨機(jī)分配至無甲氨蝶呤的A組，38例分配至有甲氨蝶呤的B組。中位確診年齡23.3個(gè)月（2.2-35.5個(gè)月），49%為女性，兩組人口學(xué)及臨床特征相似。

2、治療效果

CR：鞏固治療結(jié)束時(shí)，59例基線可評(píng)估療效的患者CR率為47.5%。B組CR率為50%（15/30），A組CR率為45%（13/29）（p=0.35）。在MB患者中，B組CR率為63%（12/19），A組CR率為30%（6/20）；非MB患者中，B組CR率為27%（3/11），A組CR率為78%（7/9）（p=0.99）。（表2）

表2：各組患者的療效

EFS：77例患者均納入EFS分析。B組5年EFS率為52.6%（80%CI：41.8-62.4），A組為43.6%（80%CI：33.3-53.4）（p=0.28）。B組EFS顯著高于歷史對(duì)照CCG9921（28.7%，p=0.0085）和CCG99703（32.3%，p=0.046）；A組EFS僅高于CCG9921（p=0.031），與CCG99703無差異（p=0.090）。A組中位復(fù)發(fā)時(shí)間15.8個(gè)月（95%CI：11.20，NA），B組未達(dá)到（95% CI：9.69，NA），入組19個(gè)月后無復(fù)發(fā)。

對(duì)于MB患者：B組5年EFS率68.2%（90%CI：48.9-81.5），A組45.8%（90%CI：28.8-61.3）（p=0.084）。B組EFS顯著高于CCG9921（36.1%，p=0.011）和CCG99703（35.7%，p=0.019），A組無顯著差異。非MB患者：B組5年EFS率31.2%（90% CI：14.0-50.2），A組40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.76）。B組EFS與歷史對(duì)照無差異，A組僅高于CCG9921（p=0.043），與CCG99703無差異（p=0.17）。（圖3）

圖3：A：本研究A組、B組與歷史對(duì)照（CCG99703、CCG9921）的無事件生存EFS曲線；B：本研究中髓母細(xì)胞瘤A組、B組與歷史對(duì)照的EFS對(duì)比；C：本研究中非髓母細(xì)胞瘤A組、B組與歷史對(duì)照的EFS對(duì)比

3、不良反應(yīng)

不良反應(yīng)以血液學(xué)、胃腸道反應(yīng)、代謝及感染相關(guān)為主。在誘導(dǎo)治療階段，B組因增加甲氨蝶呤導(dǎo)致肝酶升高、嘔吐、導(dǎo)管相關(guān)感染、粘膜炎更常見，鞏固期無相關(guān)報(bào)道。B組3例患者出現(xiàn)6次傷寒發(fā)作（罕見嚴(yán)重毒性）。在治療中有3例患者死亡：A組2例（PD、肝靜脈閉塞性疾病各1例），B組1例（細(xì)菌性敗血癥）。

4、分子檢測(cè)結(jié)果

（1）分子診斷對(duì)64個(gè)腫瘤行甲基化檢測(cè)，45個(gè)行全外顯子測(cè)序（WES），34個(gè)腫瘤可匹配胚系DNA樣本。41例組織學(xué)診斷的MB中，38例甲基化診斷一致（25例G3型、11例SHH型、2例G4型），3例修正診斷（2例伴多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤ETMR、1例松果體母細(xì)胞瘤PB）。

26例非MB胚胎性腫瘤含14例ETMR、9例PB（5例MYC/FOXR2亞組、4例RB1亞組）及3例其他腫瘤。

（2）髓母細(xì)胞瘤各分子亞型的療效：①G3型MB：25例（88%伴轉(zhuǎn)移），B組：10例，5年EFS為70.0%（90% CI：39.6-87.2），A組：15例，5年EFS為33.3%（90% CI：15.0-52.9）（p=0.037）；B組5年總生存率（OS）80.0%（90% CI：48.9-93.3），A組為40.0%（90% CI：19.9-59.5）（p=0.026）。9/14（64%）生存患者未放療（B組63%，A組67%）。8、10、11號(hào)染色體丟失預(yù)后好（OS，P<0.05）；MYC擴(kuò)增或17q等臂染色體（極高危特征）患者無長(zhǎng)期生存（p<0.05），排除后兩組生存率差異仍相似。

②SHH型MB：11例（B組6例，A組5例；6例存在轉(zhuǎn)移，8例存在術(shù)后殘留），均達(dá)到5年無病存活，10例（91%）未放療，1例化療PR后行局灶放療。

③G4型MB：2例（均在B組，存在轉(zhuǎn)移），1例長(zhǎng)期存活。（圖5）

圖5A：髓母細(xì)胞瘤各分子分型的EFS曲線，可見SHH型患者均達(dá)到長(zhǎng)期生存，而B組G3型患者的EFS優(yōu)于A組

（3）腫瘤的復(fù)發(fā)模式：①M(fèi)B：9/11（82%）為轉(zhuǎn)移性，2例（18%）局部+遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，2例（18%）孤立性局部復(fù)發(fā)。

②ETMR：14例（79%局部復(fù)發(fā)，3例轉(zhuǎn)移），B組5例，A組9例。5年EFS無差異（20% vs 33.3%，P=0.58），復(fù)發(fā)均在診斷后1年，50%轉(zhuǎn)移性，4例生存者未放療。

③PB：9例（3例局部復(fù)發(fā)，6例轉(zhuǎn)移），B組6例，A組3例。5年EFS無差異（16.7% vs 0%，p=0.58），88%復(fù)發(fā)為轉(zhuǎn)移性，1例5年生存者未放療。

討論與結(jié)論

在MB患者中，B組治療結(jié)束時(shí)的CR率（63%）為A組（30%）的兩倍（p=0.039），5年生存率高20%以上（68.2% vs 45.8%，p=0.084），且B組的EFS顯著高于歷史對(duì)照（CCG9921：p=0.011，CCG99703：p=0.020）。G3型MB的5年EFS達(dá)到70%，優(yōu)于PBTC026研究（42±13%）、SJYC07研究（8.3%）及大齡兒童常規(guī)治療方案（SJMB03研究，40.6±8.7%），接近ACNS0332研究的推薦方案（73.2%），因此，B組方案為三歲以下高危G3型MB患兒的較好選擇。

本研究中，高危SHH型MB患兒預(yù)后良好，所有患者均達(dá)到長(zhǎng)期生存。相較而言，HeadStart IV研究采用短療程甲氨蝶呤誘導(dǎo)聯(lián)合單次大劑量化療，局限型腫瘤無放療患兒3年EFS為96.4%，轉(zhuǎn)移性腫瘤患兒僅36.4%（p<0.0001）。因此，對(duì)于三歲以下高危SHH型MB患兒需達(dá)到足夠的治療強(qiáng)度。

本研究中，A組非MB患者的EFS高于單純化療歷史對(duì)照，但未超過含大劑量化療的對(duì)照；B組ETMR、PB患者緩解率及生存率更低，不優(yōu)于歷史對(duì)照。甲氨蝶呤毒性可能延遲療程、削弱療效，因此建議此類患者在大劑量化療后先行放療。

本研究納入了較為罕見的腫瘤，因此統(tǒng)計(jì)分析不足，并采用外部對(duì)照、單側(cè)檢驗(yàn)，樣本量較小。結(jié)論存在不確定性。另外本研究缺乏長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知功能數(shù)據(jù)，未來需系統(tǒng)收集。

總結(jié)與展望：ACNS0334方案對(duì)三歲以下SHH型MB是有效避免放療的高強(qiáng)度化療方案，增加甲氨蝶呤的B組可改善G3型MB的生存率，療效等同或優(yōu)于既往避免放療的化療方案，但對(duì)其他胚胎性腫瘤無效。但細(xì)胞毒性療法的獲益已接近極限，未來仍需開發(fā)新的治療方案。

參考資料：

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3. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol. 2004; 22(24):4881-4887.

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