在肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的治療研發(fā)領域，希望與失望常常交織。許多看似前途無量的療法在 rigorous 的臨床試驗中折戟沉沙，最終被打上“失敗”的標簽，逐漸被人遺忘。

近日，一項針對C9orf72基因突變相關ALS的反義寡核苷酸（ASO）療法臨床研究卻走出了截然不同的道路：盡管它在主要臨床終點上未能表現(xiàn)出統(tǒng)計學顯著性改善，卻依然成功登頂國際頂級期刊《Cell》。

這并非審稿專家的失誤，相反，這標志著科研范式的重要轉(zhuǎn)變——從單純關注臨床結(jié)局的“成敗”，轉(zhuǎn)向深入理解治療機制的“影響”。

ASO療法：臨床失敗與分子啟示

C9orf72基因G4C2重復擴增是肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）最常見遺傳病因，通過毒性重復RNA和二肽重復蛋白（DPRs）介導神經(jīng)元死亡。反義寡核苷酸（ASO）可特異性降解致病RNA，是潛在治療策略。

BIIB078（tadnersen）為靶向C9orf72的gapmer ASO，臨床前研究顯示其能有效降低DPR負荷。然而臨床試驗雖顯著降低患者腦脊液poly(GP)和poly(GA)水平，證實靶點作用，卻未能改善臨床癥狀。

這一矛盾結(jié)果促使深入研究：ASO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布情況、對G4C2轉(zhuǎn)錄本的抑制效果、對c9ALS病理改變的影響、免疫反應激活情況及脊髓組織蛋白組變化等關鍵科學問題亟待解答。

生物標志物呈現(xiàn)個體化反應趨勢

本研究對8例接受BIIB078治療的C9orf72突變相關ALS（c9ALS）患者進行了分析，并以31例未治療c9ALS患者和32例非ALS病例作為對照組。通過縱向監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，腦脊液中多聚甘氨酸-脯氨酸（poly(GP）水平在不同個體間存在顯著差異：6例患者中有5例顯示下降，平均降幅達37.2%，其中1例患者表現(xiàn)出77.4%的顯著降低。神經(jīng)絲輕鏈（NfL）作為神經(jīng)退行性標志物，其變化方向不一，4例患者升高，2例降低，反映出疾病進程的異質(zhì)性。盡管觀察到這些分子層面的變化，所有患者在治療期間的功能評分均持續(xù)下降，提示臨床癥狀未獲改善。

藥物濃度與藥效學指標缺乏一致性關聯(lián)

通過建立的寡核苷酸電化學發(fā)光免疫分析法，研究人員精確測定了腦脊液中的BIIB078濃度。所有患者在首次給藥后均能檢測到藥物，濃度在負荷劑量階段顯著升高，隨后在維持治療期間呈現(xiàn)波動狀態(tài)。值得注意的是，在大多數(shù)患者中，藥物濃度與poly(GP）水平之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關性，僅2例患者顯示中度或強相關。這一發(fā)現(xiàn)表明，傳統(tǒng)的藥物濃度-效應關系在ASO治療中可能不適用，提示需要更復雜的藥效學模型來評估治療效果。

靶點抑制有限且病理未逆轉(zhuǎn)，但藥物分布廣泛

分子分析顯示BIIB078對C9orf72轉(zhuǎn)錄本的抑制效果有限：總轉(zhuǎn)錄本無顯著變化，僅V3變體略有下降，反義鏈轉(zhuǎn)錄本未見改變。尸檢組織分析證實藥物廣泛分布于脊髓、運動皮層、額葉及小腦等關鍵腦區(qū)，但藥物信號強度與末次給藥至尸檢間隔時間呈負相關，表明清除較快。更重要的是，治療后c9ALS的特征性病理改變未獲逆轉(zhuǎn)，poly(GP)及poly(GA)包涵體仍廣泛存在，磷酸化TDP-43病理負擔未見減輕， truncated STMN2表達未恢復正常。全局蛋白質(zhì)組學進一步顯示，治療組與未治療組均呈現(xiàn)相似的神經(jīng)元標志物減少和膠質(zhì)細胞激活模式，提示疾病相關分子變化未被顯著修正。

ASO引發(fā)中樞免疫反應并發(fā)現(xiàn)新型酶相互作用機制

此外研究發(fā)現(xiàn)，BIIB078引發(fā)了患者腦部的免疫反應，導致腦脊液中多種炎癥因子升高。更令人意外的是，該藥物會使大腦中兩種天然核酸酶（RNase T2和DNase II）的水平顯著上升，且藥物濃度越高，酶水平也越高。

機制研究表明，BIIB078憑借特殊的化學修飾，不僅能抵抗酶的降解，還能緊密結(jié)合其中一種酶，使其無法正常分解其他RNA。這一發(fā)現(xiàn)揭示了ASO藥物與天然核酸酶間的新型相互作用機制。

藥物濃度-效應關系復雜，個體反應差異顯著

研究發(fā)現(xiàn)，藥物在患者腦脊液中的濃度波動大，且因人而異。多數(shù)人藥物濃度與致病蛋白poly(GP)下降無關，傳統(tǒng)藥效關系可能不適用。雖然部分人致病蛋白減少了約37%，但神經(jīng)損傷標志物NfL變化不一，有人升有人降。最關鍵的是，所有患者臨床癥狀仍在持續(xù)惡化，說明藥物在分子層面的效果并未轉(zhuǎn)化為臨床上的好轉(zhuǎn)。

總之，這項研究深入探討了靶向C9orf72基因的ASO藥物BIIB078在漸凍癥（ALS）患者中的治療效果與分子機制。盡管藥物能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布并持續(xù)存在超過一年，并可降低部分患者腦脊液中的毒性蛋白poly(GP)，卻未能有效清除腦組織中的病理蛋白（如DPR和pTDP-43），也未能逆轉(zhuǎn)疾病相關的蛋白質(zhì)組變化。臨床癥狀在所有患者中仍持續(xù)惡化，突顯了分子效應與臨床終點之間的脫節(jié)。該研究揭示了ASO治療中的復雜藥代動力學特性、個體反應差異及潛在免疫激活現(xiàn)象，為未來神經(jīng)退行性疾病藥物開發(fā)提供了關鍵洞見與改進方向。

來源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00908-0-3

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