編者按：從一片紅豆杉樹皮，到改變癌癥治療格局的藥物，紫杉醇的發(fā)現(xiàn)與研發(fā)是人類生物醫(yī)學(xué)史上濃墨重彩的一章。如今，紫杉醇仍是常用的化療藥物，但其在長期臨床應(yīng)用中也面臨著耐藥性挑戰(zhàn)。深入理解紫杉醇的耐藥機制、建立耐藥腫瘤模型，對于提升療效有著重要意義。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來通過“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)賦能助力合作伙伴的新藥加速問世，造福廣大患者。在一項近期研究中，藥明康德生物學(xué)平臺體內(nèi)藥理學(xué)部的研究團隊構(gòu)建了紫杉醇耐藥體內(nèi)外腫瘤模型，并利用模型驗證了有望改善紫杉醇耐藥性的聯(lián)合用藥方案，為相關(guān)研究提供了新工具。

樹皮中的抗癌寶藏

1962年的一天，植物學(xué)家Arthur Barclay正在華盛頓州的森林公園里采集樹木樣本。上世紀(jì)60年代，美國國立癌癥研究所和美國農(nóng)業(yè)部達成了一項合作，意圖從各地的植物樣本中篩選出抗癌成分。

在日復(fù)一日的樣本采集中，Barclay和助理從一棵7米多高的短葉紅豆杉（

Taxus brevifolia

對短葉紅豆杉樹皮樣本的后續(xù)檢測發(fā)現(xiàn)，該樣本對口腔癌細胞表現(xiàn)出了細胞毒性，這也激勵科學(xué)家們采集更多短葉紅豆杉樣本進行實驗室分析。功夫不負有心人，1966年，一種具有抗癌活性的晶體物質(zhì)被分離出來，命名為紫杉醇。1971年，結(jié)合質(zhì)譜法、X射線晶體學(xué)等剛剛興起的技術(shù)，紫杉醇的分子結(jié)構(gòu)歷時多年終于得到了解析。

70年代后期，研究進一步證實紫杉醇能有效清除乳腺癌，并且揭開了紫杉醇獨特的作用機制。微管是細胞分裂、物質(zhì)運輸?shù)汝P(guān)鍵生理過程的重要參與者。與傳統(tǒng)抗癌藥直接破壞DNA或RNA發(fā)揮作用的機制不同，紫杉醇與微管蛋白結(jié)合，抑制微管的解聚，從而破壞微管合成的動態(tài)平衡，最終抑制有絲分裂、遏制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)凋亡。

在開發(fā)了紫杉醇的合成路線，從而解決了規(guī)模化供應(yīng)的難題后，這種植物成分終于成為拯救癌癥患者的革命性新藥。1992年，經(jīng)過整整30年的努力，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)紫杉醇治療難治性卵巢癌。此后，紫杉醇的適應(yīng)癥進一步擴展，如今FDA與EMA已批準(zhǔn)紫杉醇用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種癌癥的治療。紫杉醇在非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、卡波西肉瘤及白血病等疾病的治療中占據(jù)重要地位，常被用作聯(lián)合用藥療效的參照標(biāo)準(zhǔn)。

構(gòu)建紫杉醇耐藥模型

不過，在30多年的臨床用藥過程中，紫杉醇耐藥現(xiàn)象不可避免地出現(xiàn)了。紫杉醇耐藥性有多種因素參與，其分子機制尚未完全闡明。因此，深入解析耐藥機制對提升紫杉醇及其他抗癌藥物的臨床療效具有重要意義。

近日，藥明康德生物學(xué)平臺體內(nèi)藥理學(xué)部的研究團隊在一項發(fā)表于Current Protocols的研究中，系統(tǒng)闡述了體內(nèi)外對紫杉醇耐藥的乳腺癌和胃癌腫瘤模型構(gòu)建方法，以及評估荷瘤小鼠耐藥性的標(biāo)準(zhǔn)化實驗流程。此外，研究還系統(tǒng)介紹了紫杉醇與ABCB1的靶向抑制劑維拉帕米聯(lián)合用藥的方案驗證——該方案可顯著改善紫杉醇耐藥細胞株在體內(nèi)外的耐藥性，為探究紫杉醇耐藥機制提供了重要工具。

研究首先描述了紫杉醇耐藥乳腺癌體內(nèi)模型的構(gòu)建過程（即方案1）：皮下接種乳腺癌HCC1806腫瘤細胞系后，對小鼠進行每周兩次的紫杉醇持續(xù)治療。給藥過程中，研究團隊發(fā)現(xiàn)其中一個腫瘤呈現(xiàn)快速生長現(xiàn)象，判斷腫瘤出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。研究團隊將該皮下腫瘤組織在體外分離為單個細胞后進行STR（短串聯(lián)重復(fù)序列）檢測，確定該腫瘤分離得到的細胞與HCC1806細胞系的基因位點信息一致。

▲經(jīng)紫杉醇持續(xù)治療后，腫瘤出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象（圖片來源：參考資料[2]）

接下來，方案2聚焦于紫杉醇耐藥胃癌體外模型的建立：以對紫杉醇敏感的胃癌細胞系HGC27為親本，通過持續(xù)的紫杉醇處理，約3個月后，細胞IC50值顯著高于親本細胞，標(biāo)志著紫杉醇耐藥HGC27細胞系成功構(gòu)建。

▲研究成功建立了紫杉醇耐藥HGC27細胞系（圖片來源：參考資料[2]）

方案3建立了兩種紫杉醇耐藥細胞的小鼠皮下異種移植瘤模型，并在不同時間點檢測紫杉醇治療對腫瘤生長和體重變化的影響。結(jié)果顯示：在HCC1806移植模型中，25 mg/kg紫杉醇治療組顯示出顯著抗腫瘤效果，而耐藥株（paclitaxel-R-HCC1806）則表現(xiàn)出明顯耐藥性；HGC27移植模型中，15 mg/kg紫杉醇治療組療效顯著，耐藥株（paclitaxel-R-HGC27）則對同劑量的紫杉醇展現(xiàn)出明顯的耐藥性。

▲評估紫杉醇治療對耐藥動物模型中腫瘤生長和體重變化的影響（圖片來源：參考資料[2]）

方案4進一步探討了聯(lián)合療法在耐藥模型中的體內(nèi)外評估方法：首先通過RNA測序發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合盒式（ABC）轉(zhuǎn)運蛋白成員ABCB1基因在化療耐藥腫瘤細胞中高表達，進一步通過流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，兩種耐藥細胞系（paclitaxel-R-HCC1806和paclitaxel-R-HGC27）均顯著上調(diào)ABCB1蛋白的表達，其中paclitaxel-R-HGC27細胞還伴隨著另一種ABC轉(zhuǎn)運蛋白——ABCG2的表達增加，而paclitaxel-R-HCC1806細胞的ABCG2表達與親本細胞相當(dāng)。

▲紫杉醇耐藥細胞株中ABCB1/ABCG2的表達增加（圖片來源：參考資料[2]）

為明確ABCB1在耐藥中的作用，研究團隊采用維拉帕米抑制ABCB1的表達后評估耐藥細胞對紫杉醇敏感性：體外實驗顯示，維拉帕米與紫杉醇聯(lián)用可顯著抑制兩種耐藥細胞株的生長，IC50值較單藥組大幅降低；體內(nèi)實驗也進一步證實，在paclitaxel-R-HGC27移植瘤模型中，紫杉醇單藥治療無效，而維拉帕米聯(lián)合治療可顯著恢復(fù)腫瘤對紫杉醇的敏感性。這些結(jié)果表明，維拉帕米通過抑制ABCB1，能有效逆轉(zhuǎn)紫杉醇的耐藥性。

▲ABCB1是紫杉醇耐藥機制中的關(guān)鍵因子（圖片來源：參考資料[2]）

綜上所述，本研究成功構(gòu)建的紫杉醇耐藥腫瘤體內(nèi)外模型，在疾病機制探索與新藥研發(fā)領(lǐng)域均具有重要應(yīng)用價值。這一模型不僅能加速紫杉醇耐藥性腫瘤治療的研發(fā)進程，更為深入解析耐藥分子機制、評估新型逆轉(zhuǎn)耐藥策略（如靶向ABCB1的維拉帕米聯(lián)合方案）提供了可靠的實驗工具。

CRDMO模式助力抗癌新藥研發(fā)

長期以來，藥明康德一直在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性癌癥療法加速研發(fā)進程。

在早期研發(fā)及后續(xù)開發(fā)階段，藥明康德建立了全面的能力，可助力腫瘤藥物研發(fā)的全過程推進，幫助合作伙伴縮短開發(fā)周期、提高研發(fā)效率。例如，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺在腫瘤和自身免疫藥物研發(fā)領(lǐng)域可以支持從靶點發(fā)現(xiàn)到體內(nèi)外藥理學(xué)、轉(zhuǎn)化研究到臨床生物標(biāo)志物檢測的研究需求，加速癌癥、自身免疫性疾病和罕見遺傳病項目的研究。其疾病模型庫包含超過2000種表征癌癥、自身免疫性疾病和罕見遺傳病的模型，其中包括幾十種耐藥腫瘤模型，涵蓋KRAS，AR，CDK4/6，EGFR，HER2，PARP等熱門靶點，助力臨床前藥物研發(fā)。

本研究所建立的紫杉醇耐藥模型，是藥明康德賦能抗腫瘤新藥研發(fā)的又一個案例。期待相關(guān)模型將助力紫杉醇臨床應(yīng)用瓶頸，為癌癥治療帶來新的突破。

參考資料：

[1] Gallego-Jara, Julia et al. “A Compressive Review about Taxol?: History and Future Challenges.” Molecules (Basel, Switzerland) vol. 25,24 5986. 17 Dec. 2020, doi:10.3390/molecules25245986

[2] Tang, Feng et al. “Development, Characterization, and Therapeutic Utility of Paclitaxel-Resistant Breast and Gastric Cancer In Vitro and In Vivo Models.” Current protocols vol. 5,3 (2025): e70113. doi:10.1002/cpz1.70113

[3] Discovery of Camptothecin and Taxol. Retrieved on Aug 4th, from https://www.acs.org/education/whatischemistry/landmarks/camptothecintaxol.html

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