過(guò)去20年間，科學(xué)家一直在挖掘CD40激動(dòng)劑抗體的抗癌潛力。CD40是一種屬于腫瘤壞死因子受體超家族的分子，主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面。當(dāng)CD40與其配體或激動(dòng)劑抗體結(jié)合時(shí)，能夠激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的成熟和活化，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。

不過(guò)，早期的CD40激動(dòng)劑抗體在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，其主要存在兩大問(wèn)題：容易導(dǎo)致全身性毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征、血小板減少和肝損傷；另外，已有的臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出的療效有限。數(shù)年前，洛克菲勒大學(xué)Jeffrey V. Ravetch研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)工程化改造增強(qiáng)了CD40激動(dòng)劑抗體的效力，并在小鼠模型中探索了限制嚴(yán)重副作用的給藥方式。基于動(dòng)物模型中的良好結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)隨后啟動(dòng)了針對(duì)癌癥患者的臨床試驗(yàn)。

如今，藥物2141-V11的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在了《癌細(xì)胞》雜志上：在12名參與試驗(yàn)的患者中，6人腫瘤縮小，其中2人達(dá)到完全緩解。另外，研究者發(fā)現(xiàn)即使只是在局部進(jìn)行給藥治療，也能引發(fā)全身性的響應(yīng)，縮小遠(yuǎn)端腫瘤。

根據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CD40激動(dòng)劑抗體進(jìn)行了關(guān)鍵改進(jìn)，他們?cè)诳贵w的Fc段（負(fù)責(zé)介導(dǎo)免疫效應(yīng)功能和調(diào)控的部分）引入了5個(gè)點(diǎn)突變，增強(qiáng)了抗體與抑制性受體的結(jié)合能力。這種優(yōu)化能夠促進(jìn)CD40的有效交聯(lián)，從而增強(qiáng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。

另外，研究者從傳統(tǒng)的全身給藥改為瘤內(nèi)注射。這種局部給藥方式不僅減少了全身毒性，還能在腫瘤微環(huán)境中形成“免疫特權(quán)”區(qū)域，激活局部，甚至全身的免疫反應(yīng)。在1期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)招募了12名轉(zhuǎn)移性癌癥患者，涵蓋乳腺癌、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌等多種腫瘤類型。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

根據(jù)評(píng)估結(jié)果，在試驗(yàn)劑量水平下，2141-V11均表現(xiàn)出良好的安全性。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位反應(yīng)，且均為輕度或中度反應(yīng)。此外，研究者未觀察到劑量限制性毒性產(chǎn)生。

在12名患者中，6名患者的腫瘤負(fù)荷顯著減少，其中2名患者（黑色素瘤和乳腺癌各1例）達(dá)到了完全緩解（CR）。另外，這種抗腫瘤效應(yīng)不僅限于注射的病灶，未注射的遠(yuǎn)端病灶也出現(xiàn)了縮小。例如，該名黑色素瘤患者僅在腿部病灶注射了2141-V11，但所有遠(yuǎn)端的轉(zhuǎn)移灶也都在治療后消失。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，2141-V11能夠在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成。TLS是存在于非淋巴組織中類似淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)，包含B細(xì)胞、T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞，能夠支持局部抗原呈遞和T細(xì)胞活化。

圖片來(lái)源：123RF

在完全緩解的患者中，治療后的腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)了成熟的TLS，且這些結(jié)構(gòu)與全身性CD8+ T細(xì)胞的激活密切相關(guān)。他們外周血中的效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞和濾泡輔助性CD4+ T細(xì)胞顯著擴(kuò)增。作者通過(guò)小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，TLS的形成是2141-V11抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制之一。

基于這一試驗(yàn)的積極結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步推動(dòng)后續(xù)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，涉及膀胱癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等難治性腫瘤。除此之外，研究者還正通過(guò)更大規(guī)模研究解析治療后的免疫系統(tǒng)特征，以確定可以預(yù)測(cè)療效的標(biāo)志物。

參考資料：

[1] Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.01

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