在生命科學(xué)領(lǐng)域，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)就像一把“精密手術(shù)刀”，讓科學(xué)家得以剖析每個(gè)細(xì)胞的分子特征，為深入理解生命的復(fù)雜性提供獨(dú)特視角。然而，現(xiàn)有的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的局限性往往需要科學(xué)家做出取舍：要么漏掉某些細(xì)胞，要么抓不住細(xì)胞形態(tài)。這便導(dǎo)致在應(yīng)對(duì)一些復(fù)雜研究場(chǎng)景時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)就如同“盲人摸象”般看不到細(xì)胞所處環(huán)境的全貌信息。

北京時(shí)間8月22日，華大生命科學(xué)研究院牽頭建設(shè)的基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（簡(jiǎn)稱“實(shí)驗(yàn)室”）聯(lián)合多家機(jī)構(gòu)，在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）發(fā)布全球領(lǐng)先的細(xì)胞組學(xué)技術(shù)Stereo-cell，顛覆性實(shí)現(xiàn)多模態(tài)整合、原位動(dòng)態(tài)捕捉、極限樣本兼容、百萬(wàn)級(jí)通量等技術(shù)突破，徹底打破了傳統(tǒng)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)局限。該技術(shù)的發(fā)布標(biāo)志著中國(guó)在細(xì)胞組學(xué)技術(shù)領(lǐng)域取得原創(chuàng)性引領(lǐng)成果，推動(dòng)單細(xì)胞測(cè)序擺脫往往只能獲取單一分子層面信息的“平面解析”模式，邁向兼顧多模態(tài)信息具備“立體洞察”能力的脫“單”時(shí)代，將為規(guī)?；_(kāi)展細(xì)胞病理、發(fā)育與衰老、免疫與疾病、動(dòng)植物遺傳與進(jìn)化等前沿研究提供強(qiáng)有力的支撐。

▲論文首頁(yè)截圖

基于Stereo-cell技術(shù)平臺(tái)，實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合18家機(jī)構(gòu)共同成立“百億細(xì)胞聯(lián)盟（10 Billion Cells Alliance, 10BC）”。該聯(lián)盟旨在繪制細(xì)胞圖譜，構(gòu)建虛擬細(xì)胞，深度解碼生命底層規(guī)律，推動(dòng)生命科學(xué)實(shí)現(xiàn)從生物數(shù)據(jù)儲(chǔ)備到智能技術(shù)驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)業(yè)革新。Stereo-cell成果發(fā)布會(huì)上，華大集團(tuán)董事長(zhǎng)、聯(lián)合創(chuàng)始人汪建表示，“新的技術(shù)突破會(huì)帶來(lái)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。我們希望用這個(gè)技術(shù)服務(wù)更多人群，不光在中國(guó)，也要在國(guó)際上產(chǎn)生更多的影響。”

▲華大集團(tuán)董事長(zhǎng)、聯(lián)合創(chuàng)始人汪建視頻致辭

Stereo-cell基于高密度DNA納米球（DNB）陣列芯片，在無(wú)需依賴特定設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞分隔封裝的情況下，直接對(duì)細(xì)胞進(jìn)行原位捕獲和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，實(shí)現(xiàn)從百個(gè)至百萬(wàn)個(gè)量級(jí)細(xì)胞的無(wú)偏捕獲，同步解析細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、蛋白信號(hào)與形態(tài)學(xué)信息，并兼容原位培養(yǎng)、異形細(xì)胞等特殊需求，推動(dòng)單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)進(jìn)入高通量、多維度、可操控的新發(fā)展階段。

▲Stereo-cell技術(shù)特點(diǎn)總結(jié)

突破一丨無(wú)差別精準(zhǔn)捕獲：從“漏網(wǎng)之魚(yú)”到“納米級(jí)捕手”

目前單細(xì)胞研究領(lǐng)域最主流的技術(shù)之一是基于液滴微流控的高通量單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)。但微流控通道對(duì)不同細(xì)胞的捕獲偏好不同，容易“偏心”某些細(xì)胞類型，還可能丟失細(xì)胞形態(tài)等關(guān)鍵信息。

Stereo-cell的核心是高密度DNA納米球陣列，直徑僅220nm的小球以500nm的間距密集排列在芯片上，就像一批納米級(jí)別的“捕手”，直接通過(guò)靜電吸附即可捕獲細(xì)胞，避免了傳統(tǒng)方法中因物理限制導(dǎo)致的細(xì)胞丟失或變形問(wèn)題。

此外，通過(guò)結(jié)合顯微成像及空間定位，Stereo-cell對(duì)每一個(gè)細(xì)胞做了一次“CT掃描”和“GPS定位”，能在一張密密麻麻的細(xì)胞“集體照”中精準(zhǔn)識(shí)別每個(gè)細(xì)胞，可以避免因多個(gè)細(xì)胞重疊或背景雜亂導(dǎo)致的誤判。研究顯示，Stereo-cell生成的單細(xì)胞基因表達(dá)譜與傳統(tǒng)平臺(tái)獲得的數(shù)據(jù)高度一致，且細(xì)胞類型比例更契合真實(shí)情況。

▲Stereo-cell基于DNA納米球芯片建立實(shí)驗(yàn)流程，實(shí)現(xiàn)寬幅細(xì)胞投入通量

更重要的是，Stereo-cell支持從0.5cm×0.5cm至6cm×6cm的不同尺寸芯片規(guī)格，可以實(shí)現(xiàn)從百個(gè)到百萬(wàn)個(gè)量級(jí)細(xì)胞投入的超寬通量范圍，且能夠在一次實(shí)驗(yàn)中從大規(guī)模樣本中識(shí)別出稀有細(xì)胞亞群，即便占比僅0.05%的稀有細(xì)胞也能被精準(zhǔn)找到，真正實(shí)現(xiàn)“大海撈針”。同時(shí)，Stereo-cell芯片最大尺寸可達(dá)13cm×13cm，使其具備更大細(xì)胞通量潛能。這些結(jié)果證實(shí)，Stereo-cell已然成為一位“納米級(jí)高精準(zhǔn)捕手”，能夠在寬幅細(xì)胞投入通量下，無(wú)偏好地對(duì)所有細(xì)胞類型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)而高效的轉(zhuǎn)錄本捕獲。

突破二丨單次實(shí)驗(yàn)整合多模態(tài)：給細(xì)胞拍一幅“立體照片”

對(duì)于識(shí)別出的細(xì)胞，能不能既掌握它的外形特征，又清楚它是什么類型，還了解它有哪些功能？

通過(guò)整合熒光染色和抗體標(biāo)記技術(shù)，Stereo-cell使得同時(shí)捕獲細(xì)胞形態(tài)、轉(zhuǎn)錄本和細(xì)胞表面蛋白成為可能，相當(dāng)于給細(xì)胞拍了一張“多模態(tài)立體照片”，在識(shí)別細(xì)胞類型的同時(shí)捕捉其功能狀態(tài)。這不僅幫助研究人員揭示了不同免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)，還找到了僅靠RNA分析無(wú)法識(shí)別的表型差異。

“一次實(shí)驗(yàn)就能捕獲百萬(wàn)數(shù)量細(xì)胞，并且獲取形態(tài)、轉(zhuǎn)錄和蛋白特征，實(shí)現(xiàn)更深度地解析細(xì)胞的病理狀態(tài)?！蔽恼鹿餐谝蛔髡?、華大生命科學(xué)研究院劉傳宇研究員表示，“毋庸置疑，Stereo-cell是單細(xì)胞組學(xué)邁向臨床細(xì)胞組學(xué)的里程碑，有望在疾病機(jī)制研究和臨床轉(zhuǎn)化中發(fā)揮巨大潛力?！?/p>

▲Stereo-cell通過(guò)整合熒光染色和抗體標(biāo)記技術(shù)實(shí)現(xiàn)多模態(tài)捕獲

突破三丨原位動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：細(xì)胞變化的“實(shí)時(shí)直播”

Stereo-cell支持細(xì)胞直接在芯片上培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)原位動(dòng)態(tài)測(cè)序，捕捉基因轉(zhuǎn)錄活性變化，并保留空間位置及時(shí)序變化信息。

例如，在芯片上培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的研究中，Stereo-cell不僅捕獲了細(xì)胞遷移和纖維化過(guò)程中的基因表達(dá)變化，還解析了細(xì)胞外囊泡的時(shí)空分布規(guī)律，以及真實(shí)物理接觸細(xì)胞間的互作信號(hào)。這為理解細(xì)胞間通訊打開(kāi)了全新視角，極大擴(kuò)展了單細(xì)胞測(cè)序研究的邊界，如應(yīng)用于大規(guī)模藥物篩選和小分子擾動(dòng)實(shí)驗(yàn)等。

▲Stereo-cell可實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)細(xì)胞的原位測(cè)序

突破四丨兼容極限樣本：“無(wú)損解析”微結(jié)構(gòu)與大細(xì)胞

對(duì)于傳統(tǒng)技術(shù)難以處理的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和大細(xì)胞，Stereo-cell也展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。例如，在骨骼肌纖維研究中，Stereo-cell能精準(zhǔn)區(qū)分不同功能區(qū)域的基因表達(dá)，揭示肌纖維的空間異質(zhì)性；在卵細(xì)胞研究中，Stereo-cell可高通量地原位捕獲719個(gè)卵母細(xì)胞，繪制其從生長(zhǎng)到成熟過(guò)程中的基因表達(dá)變化、染色質(zhì)形態(tài)動(dòng)態(tài)和RNA亞細(xì)胞空間分布等。

▲Stereo-cell可精準(zhǔn)解析卵母細(xì)胞等大細(xì)胞的胞內(nèi)調(diào)控

Stereo-cell的誕生，不僅首次擺脫了傳統(tǒng)液滴分隔與微流控技術(shù)的限制，讓科學(xué)家能在納米尺度上看到細(xì)胞的“故事”，更是中國(guó)科學(xué)家為解析生命密碼打造的新“鑰匙”，將為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來(lái)革命性的突破。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸首席科學(xué)家、上海市臨床生物信息學(xué)研究所所長(zhǎng)王向東教授表示：“從臨床的角度來(lái)看，Stereo-cell技術(shù)為我們開(kāi)創(chuàng)了臨床分子醫(yī)學(xué)的一個(gè)新途徑，會(huì)幫助我們?yōu)椴∪颂峁└玫姆?wù)。”目前，他正聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院、上海同濟(jì)醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院等六家醫(yī)院的專家，組成Stereo-cell臨床小組，基于Stereo-cell前沿技術(shù)開(kāi)展臨床單細(xì)胞技術(shù)轉(zhuǎn)化的項(xiàng)目，希望能為病人提供更多維度、更多層面臨床檢測(cè)和治療。

浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院阮一駿教授表示：“Stereo-cell是一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的技術(shù)。它將我們的想象完全打開(kāi)了，讓我們可以去探尋每個(gè)人體細(xì)胞在生命過(guò)程中起到了什么功能，發(fā)生了什么變化，以及在什么情況下開(kāi)始病變。未來(lái)，它在醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域?qū)?huì)有無(wú)限的應(yīng)用前景，期待大家共同推動(dòng)單細(xì)胞技術(shù)從百億級(jí)走向萬(wàn)億級(jí)水平，讓我們可以真正全面解析人體每個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)。”

正如文章共同通訊作者、基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、華大集團(tuán)首席研究員徐訊所言：“Stereo-cell不僅是技術(shù)平臺(tái)，更是新一代生命數(shù)據(jù)引擎。而基于此平臺(tái)發(fā)起的百億細(xì)胞聯(lián)盟，將構(gòu)建包括生命圖譜、疾病圖譜和擾動(dòng)響應(yīng)圖譜在內(nèi)的‘三大細(xì)胞宇宙數(shù)據(jù)庫(kù)’。我們歡迎全球科研團(tuán)隊(duì)共建共享，共同推動(dòng)細(xì)胞AI大模型與虛擬細(xì)胞系統(tǒng)研發(fā)，實(shí)現(xiàn)從數(shù)據(jù)到診療的系統(tǒng)性躍遷。”

基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐訊研究員、陳奧研究員、劉龍奇研究員為論文共同通訊作者，廖莎研究員、周小熙博士、劉傳宇研究員、劉暢副研究員、郝世杰博士、羅紅玉為該論文共同第一作者。該成果獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃前沿生物技術(shù)專項(xiàng)、科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃合成生物學(xué)專項(xiàng)、廣東省基金委省企聯(lián)合基金、深圳市優(yōu)秀青年項(xiàng)目、深圳市優(yōu)秀人才培養(yǎng)項(xiàng)目的資助，以及深圳市單細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、深圳市數(shù)字化細(xì)胞病理概念驗(yàn)證中心、山西醫(yī)科大學(xué)-華大未來(lái)醫(yī)學(xué)聯(lián)合研究中心的支持。

參考文獻(xiàn)：

Liao S, Zhou X, Liu C, et al. Stereo-cell: Spatial enhanced-resolution single-cell sequencing with high-density DNA nanoball-patterned arrays. Science. 2025;389(6762):eadr0475. doi:10.1126/science.adr0475