在生命科學領域，單細胞測序技術就像一把“精密手術刀”，讓科學家得以剖析每個細胞的分子特征，為深入理解生命的復雜性提供獨特視角。然而，現(xiàn)有的單細胞測序技術的局限性往往需要科學家做出取舍：要么漏掉某些細胞，要么抓不住細胞形態(tài)。這便導致在應對一些復雜研究場景時，現(xiàn)有技術就如同“盲人摸象”般看不到細胞所處環(huán)境的全貌信息。

北京時間8月22日，華大生命科學研究院牽頭建設的基因組多維解析技術全國重點實驗室（簡稱“實驗室”）聯(lián)合多家機構，在國際頂級學術期刊《科學》（Science）發(fā)布全球領先的細胞組學技術Stereo-cell，顛覆性實現(xiàn)多模態(tài)整合、原位動態(tài)捕捉、極限樣本兼容、百萬級通量等技術突破，徹底打破了傳統(tǒng)單細胞測序技術局限。該技術的發(fā)布標志著中國在細胞組學技術領域取得原創(chuàng)性引領成果，推動單細胞測序擺脫往往只能獲取單一分子層面信息的“平面解析”模式，邁向兼顧多模態(tài)信息具備“立體洞察”能力的脫“單”時代，將為規(guī)?；_展細胞病理、發(fā)育與衰老、免疫與疾病、動植物遺傳與進化等前沿研究提供強有力的支撐。

▲論文首頁截圖

基于Stereo-cell技術平臺，實驗室聯(lián)合18家機構共同成立“百億細胞聯(lián)盟（10 Billion Cells Alliance, 10BC）”。該聯(lián)盟旨在繪制細胞圖譜，構建虛擬細胞，深度解碼生命底層規(guī)律，推動生命科學實現(xiàn)從生物數(shù)據(jù)儲備到智能技術驅動的產(chǎn)業(yè)革新。Stereo-cell成果發(fā)布會上，華大集團董事長、聯(lián)合創(chuàng)始人汪建表示，“新的技術突破會帶來新的科學發(fā)現(xiàn)。我們希望用這個技術服務更多人群，不光在中國，也要在國際上產(chǎn)生更多的影響。”

▲華大集團董事長、聯(lián)合創(chuàng)始人汪建視頻致辭

Stereo-cell基于高密度DNA納米球（DNB）陣列芯片，在無需依賴特定設備進行細胞分隔封裝的情況下，直接對細胞進行原位捕獲和轉錄組測序，實現(xiàn)從百個至百萬個量級細胞的無偏捕獲，同步解析細胞的轉錄、蛋白信號與形態(tài)學信息，并兼容原位培養(yǎng)、異形細胞等特殊需求，推動單細胞組學技術進入高通量、多維度、可操控的新發(fā)展階段。

▲Stereo-cell技術特點總結

突破一丨無差別精準捕獲：從“漏網(wǎng)之魚”到“納米級捕手”

目前單細胞研究領域最主流的技術之一是基于液滴微流控的高通量單細胞測序技術。但微流控通道對不同細胞的捕獲偏好不同，容易“偏心”某些細胞類型，還可能丟失細胞形態(tài)等關鍵信息。

Stereo-cell的核心是高密度DNA納米球陣列，直徑僅220nm的小球以500nm的間距密集排列在芯片上，就像一批納米級別的“捕手”，直接通過靜電吸附即可捕獲細胞，避免了傳統(tǒng)方法中因物理限制導致的細胞丟失或變形問題。

此外，通過結合顯微成像及空間定位，Stereo-cell對每一個細胞做了一次“CT掃描”和“GPS定位”，能在一張密密麻麻的細胞“集體照”中精準識別每個細胞，可以避免因多個細胞重疊或背景雜亂導致的誤判。研究顯示，Stereo-cell生成的單細胞基因表達譜與傳統(tǒng)平臺獲得的數(shù)據(jù)高度一致，且細胞類型比例更契合真實情況。

▲Stereo-cell基于DNA納米球芯片建立實驗流程，實現(xiàn)寬幅細胞投入通量

更重要的是，Stereo-cell支持從0.5cm×0.5cm至6cm×6cm的不同尺寸芯片規(guī)格，可以實現(xiàn)從百個到百萬個量級細胞投入的超寬通量范圍，且能夠在一次實驗中從大規(guī)模樣本中識別出稀有細胞亞群，即便占比僅0.05%的稀有細胞也能被精準找到，真正實現(xiàn)“大海撈針”。同時，Stereo-cell芯片最大尺寸可達13cm×13cm，使其具備更大細胞通量潛能。這些結果證實，Stereo-cell已然成為一位“納米級高精準捕手”，能夠在寬幅細胞投入通量下，無偏好地對所有細胞類型實現(xiàn)精準而高效的轉錄本捕獲。

突破二丨單次實驗整合多模態(tài)：給細胞拍一幅“立體照片”

對于識別出的細胞，能不能既掌握它的外形特征，又清楚它是什么類型，還了解它有哪些功能？

通過整合熒光染色和抗體標記技術，Stereo-cell使得同時捕獲細胞形態(tài)、轉錄本和細胞表面蛋白成為可能，相當于給細胞拍了一張“多模態(tài)立體照片”，在識別細胞類型的同時捕捉其功能狀態(tài)。這不僅幫助研究人員揭示了不同免疫細胞的活化狀態(tài)，還找到了僅靠RNA分析無法識別的表型差異。

“一次實驗就能捕獲百萬數(shù)量細胞，并且獲取形態(tài)、轉錄和蛋白特征，實現(xiàn)更深度地解析細胞的病理狀態(tài)?！蔽恼鹿餐谝蛔髡摺⑷A大生命科學研究院劉傳宇研究員表示，“毋庸置疑，Stereo-cell是單細胞組學邁向臨床細胞組學的里程碑，有望在疾病機制研究和臨床轉化中發(fā)揮巨大潛力?！?/p>

▲Stereo-cell通過整合熒光染色和抗體標記技術實現(xiàn)多模態(tài)捕獲

突破三丨原位動態(tài)監(jiān)測：細胞變化的“實時直播”

Stereo-cell支持細胞直接在芯片上培養(yǎng)，實現(xiàn)原位動態(tài)測序，捕捉基因轉錄活性變化，并保留空間位置及時序變化信息。

例如，在芯片上培養(yǎng)成纖維細胞的研究中，Stereo-cell不僅捕獲了細胞遷移和纖維化過程中的基因表達變化，還解析了細胞外囊泡的時空分布規(guī)律，以及真實物理接觸細胞間的互作信號。這為理解細胞間通訊打開了全新視角，極大擴展了單細胞測序研究的邊界，如應用于大規(guī)模藥物篩選和小分子擾動實驗等。

▲Stereo-cell可實現(xiàn)培養(yǎng)細胞的原位測序

突破四丨兼容極限樣本：“無損解析”微結構與大細胞

對于傳統(tǒng)技術難以處理的復雜結構和大細胞，Stereo-cell也展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。例如，在骨骼肌纖維研究中，Stereo-cell能精準區(qū)分不同功能區(qū)域的基因表達，揭示肌纖維的空間異質(zhì)性；在卵細胞研究中，Stereo-cell可高通量地原位捕獲719個卵母細胞，繪制其從生長到成熟過程中的基因表達變化、染色質(zhì)形態(tài)動態(tài)和RNA亞細胞空間分布等。

▲Stereo-cell可精準解析卵母細胞等大細胞的胞內(nèi)調(diào)控

Stereo-cell的誕生，不僅首次擺脫了傳統(tǒng)液滴分隔與微流控技術的限制，讓科學家能在納米尺度上看到細胞的“故事”，更是中國科學家為解析生命密碼打造的新“鑰匙”，將為生命科學和醫(yī)學帶來革命性的突破。

復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸首席科學家、上海市臨床生物信息學研究所所長王向東教授表示：“從臨床的角度來看，Stereo-cell技術為我們開創(chuàng)了臨床分子醫(yī)學的一個新途徑，會幫助我們?yōu)椴∪颂峁└玫姆铡?/strong>”目前，他正聯(lián)合復旦大學中山醫(yī)院、上海同濟醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院等六家醫(yī)院的專家，組成Stereo-cell臨床小組，基于Stereo-cell前沿技術開展臨床單細胞技術轉化的項目，希望能為病人提供更多維度、更多層面臨床檢測和治療。

浙江大學生命科學研究院阮一駿教授表示：“Stereo-cell是一項開創(chuàng)性的技術。它將我們的想象完全打開了，讓我們可以去探尋每個人體細胞在生命過程中起到了什么功能，發(fā)生了什么變化，以及在什么情況下開始病變。未來，它在醫(yī)學臨床領域將會有無限的應用前景，期待大家共同推動單細胞技術從百億級走向萬億級水平，讓我們可以真正全面解析人體每個細胞的命運。”

正如文章共同通訊作者、基因組多維解析技術全國重點實驗室主任、華大集團首席研究員徐訊所言：“Stereo-cell不僅是技術平臺，更是新一代生命數(shù)據(jù)引擎。而基于此平臺發(fā)起的百億細胞聯(lián)盟，將構建包括生命圖譜、疾病圖譜和擾動響應圖譜在內(nèi)的‘三大細胞宇宙數(shù)據(jù)庫’。我們歡迎全球科研團隊共建共享，共同推動細胞AI大模型與虛擬細胞系統(tǒng)研發(fā)，實現(xiàn)從數(shù)據(jù)到診療的系統(tǒng)性躍遷。”

基因組多維解析技術全國重點實驗室徐訊研究員、陳奧研究員、劉龍奇研究員為論文共同通訊作者，廖莎研究員、周小熙博士、劉傳宇研究員、劉暢副研究員、郝世杰博士、羅紅玉為該論文共同第一作者。該成果獲得了國家重點研發(fā)計劃前沿生物技術專項、科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究、國家重點研發(fā)計劃合成生物學專項、廣東省基金委省企聯(lián)合基金、深圳市優(yōu)秀青年項目、深圳市優(yōu)秀人才培養(yǎng)項目的資助，以及深圳市單細胞重點實驗室、深圳市數(shù)字化細胞病理概念驗證中心、山西醫(yī)科大學-華大未來醫(yī)學聯(lián)合研究中心的支持。

參考文獻：

Liao S, Zhou X, Liu C, et al. Stereo-cell: Spatial enhanced-resolution single-cell sequencing with high-density DNA nanoball-patterned arrays. Science. 2025;389(6762):eadr0475. doi:10.1126/science.adr0475