呼吸道病毒感染事件（如流感或新冠病毒）在全球范圍內(nèi)頻繁發(fā)生，這類病毒可在肺部引發(fā)劇烈的局部與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，尤其以白細(xì)胞介素-6（IL-6）和干擾素等細(xì)胞因子水平顯著升高為特征。

已有研究提示，這些炎癥因子及其相關(guān)免疫通路可能通過重塑肺部微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。

然而，呼吸道病毒感染是否可能成為誘發(fā)乳腺癌休眠細(xì)胞轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“激活事件”，目前尚缺乏直接證據(jù)。

2025年7月30日，來自美國(guó)科羅拉多大學(xué)的研究人員在Nature在線發(fā)表了題為“Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs”的研究型論文，該研究采用小鼠模型和大規(guī)模人群數(shù)據(jù)，首次揭示了流感病毒及SARS-CoV-2感染可在短時(shí)間內(nèi)促使乳腺癌播散性癌細(xì)胞（DCCs）由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)。

研究進(jìn)一步結(jié)合英國(guó)生物樣本庫和Flatiron Health數(shù)據(jù)庫分析，證實(shí)新冠病毒感染顯著提高癌癥幸存者的腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)及肺部轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

流感病毒感染喚醒DCCs

研究人員使用經(jīng)典 MMTV-Her2 小鼠模型。在該模型中，乳腺癌細(xì)胞可于早期播散至肺部，以休眠狀態(tài)維持長(zhǎng)達(dá)一年。研究向小鼠接種亞致死劑量的甲型流感病毒（IAV），發(fā)現(xiàn)感染后肺中 HER2+DCCs 數(shù)量在第 3–15 天顯著擴(kuò)增 100–1,000 倍，并持續(xù)至感染后第 60 天甚至 9 個(gè)月，提示病毒感染可打破 DCC 的休眠狀態(tài)，誘發(fā)轉(zhuǎn)移。

該現(xiàn)象在其他乳腺癌模型中也得到了驗(yàn)證，包括 C57BL/6J 背景的 MMTV-Her2 小鼠、休眠期更短的 MMTV-PyMT 小鼠，以及植入 EO771 乳腺癌細(xì)胞的 C57BL/6 小鼠模型。所有模型在流感感染后均出現(xiàn)肺部腫瘤負(fù)擔(dān)增加。

圖1.甲型流感病毒感染會(huì)增加肺部的DCC

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，HER2+DCCs 的擴(kuò)增并非源自新播散的癌細(xì)胞，而是源于局部原有休眠細(xì)胞被激活。這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)性證實(shí)，流感病毒感染可在多個(gè)乳腺癌動(dòng)物模型中誘發(fā)肺部 DCCs 的“喚醒”，加速其向轉(zhuǎn)移性病灶發(fā)展，為理解病毒感染與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系提供了新視角。

IAV感染誘導(dǎo)DCC表型轉(zhuǎn)變

為進(jìn)一步確認(rèn)流感病毒誘導(dǎo)肺部乳腺癌播散細(xì)胞（DCCs）“覺醒”的機(jī)制，研究者觀察了HER2+細(xì)胞的增殖情況。結(jié)果顯示，從感染第3天（dpi）起，HER2+細(xì)胞中表達(dá)增殖標(biāo)志物Ki67的比例顯著上升，并在第9天達(dá)到峰值，證實(shí)IAV感染可促使DCC進(jìn)入活躍增殖狀態(tài)。

在表型轉(zhuǎn)變方面，未感染肺組織中HER2+ DCCs大多為間充質(zhì)狀態(tài)（vimentin+、EpCAM-），感染后出現(xiàn)表型改變：第9天時(shí)vimentin表達(dá)顯著下降，第3天起EpCAM表達(dá)上升，此后形成了既表達(dá)間充質(zhì)又表達(dá)上皮標(biāo)志的混合型細(xì)胞群，這一狀態(tài)可能促進(jìn)其“覺醒”及轉(zhuǎn)移發(fā)展。

RNA測(cè)序分析顯示，感染后HER2+DCCs激活多條炎癥信號(hào)通路。此外，DCCs中基質(zhì)重塑及血管生成相關(guān)基因（如膠原蛋白、Lox家族、MMPs、VEGF家族等）均上調(diào)，提示局部基質(zhì)變化和新生血管形成或參與DCC激活維持。

圖2.甲型流感病毒感染促進(jìn)休眠DCC增殖和表型改變

值得注意的是，感染后DCCs同時(shí)上調(diào)多種間充質(zhì)（如Cdh2、Fn1）和上皮標(biāo)志（如Cdh1、Krt19）基因，形成前所未見的“混合增殖狀態(tài)”。Zfp281表達(dá)的升高進(jìn)一步表明病毒感染繞過了其維持休眠的功能。此外，免疫逃逸相關(guān)基因變化（PD-L1上調(diào)，B2m下調(diào)）可能幫助激活的DCCs規(guī)避免疫清除。

IAV誘導(dǎo)的DCC喚醒需要IL-6

研究表明，炎性因子如 IL-6 是乳腺癌細(xì)胞惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。流感病毒（IAV）感染肺上皮細(xì)胞大量產(chǎn)生 IL-6。為了驗(yàn)證 IL-6 在休眠癌細(xì)胞激活中的作用，研究者將 MMTV-Her2 小鼠與 Il6 基因敲除小鼠雜交。結(jié)果顯示，感染 IAV 后，IL-6-KO 小鼠肺中 HER2+癌細(xì)胞數(shù)量及其增殖標(biāo)志物 Ki67 顯著下降，提示休眠狀態(tài)得以維持。此外，無論是在 PyMT 模型還是 EO771 細(xì)胞模型中，IL-6 缺失都能抑制肺部微轉(zhuǎn)移灶的形成。

圖3. IL-6有助于喚醒休眠的DCC和增殖

組織染色發(fā)現(xiàn)，Il6-KO 小鼠肺中的 HER2+細(xì)胞依舊保留間質(zhì)表型（vimentin+，EpCAM?）。體外乳腺類器官實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，外源 IL-6 可顯著促進(jìn) HER2+和 EO771 腫瘤細(xì)胞增殖。

綜上，研究明確指出：流感病毒感染引發(fā)的 IL-6 炎性反應(yīng)，是促使肺部休眠乳腺癌細(xì)胞“覺醒”的重要機(jī)制。

CD4+T細(xì)胞維持IAV喚醒的DCCs

在MMTV-Her2小鼠中，感染流感病毒后肺泡灌洗液中IL-6水平在15 dpi顯著下降，提示腫瘤休眠細(xì)胞（DCCs）的持續(xù)存在可能依賴其他機(jī)制。感染早期（3 dpi）中性粒細(xì)胞被招募，隨后（9 dpi起）CD4+、CD8+ T細(xì)胞及B細(xì)胞逐漸積累，并形成以CD4+和B細(xì)胞為主的支氣管相關(guān)淋巴組織（iBALT），該結(jié)構(gòu)可長(zhǎng)期存在。

DCCs多位于富集CD4+細(xì)胞區(qū)域，而CD4+細(xì)胞缺失區(qū)域缺乏HER2+癌細(xì)胞。此外，IAV感染后iBALT中膠原沉積增加，可能通過限制T細(xì)胞浸潤(rùn)抑制免疫清除。

圖4. CD4+細(xì)胞對(duì)于維持IAV感染后的HER2+DCC的擴(kuò)增是必須的

功能研究發(fā)現(xiàn)，CD4+細(xì)胞在感染中后期維持DCCs存活起關(guān)鍵作用。CD4+細(xì)胞的缺失伴隨CD8+細(xì)胞增多，提示其可能通過抑制CD8+細(xì)胞募集來保護(hù)DCCs。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，感染后CD4+細(xì)胞表現(xiàn)出效應(yīng)功能和代謝活性受損，CD8+細(xì)胞也呈現(xiàn)記憶化趨勢(shì)、殺傷功能減弱。巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的干擾素通路及氧化磷酸化被抑制，巨噬細(xì)胞極化偏向免疫抑制型M2。清除CD4+細(xì)胞后，CD8+細(xì)胞的IL-2/STAT5、mTORC1及干擾素信號(hào)顯著增強(qiáng)，線粒體功能恢復(fù)，并表現(xiàn)出更強(qiáng)的IFN-γ分泌和腫瘤殺傷能力。

綜上，CD4+細(xì)胞在病毒感染后通過抑制CD8+細(xì)胞功能，間接促進(jìn)腫瘤休眠細(xì)胞存活。

SARS-CoV-2感染喚醒DCC

為了確定SARS-CoV-2感染肺部是否能夠促進(jìn)休眠腫瘤細(xì)胞（DCCs）的再覺醒，我們使用了小鼠適應(yīng)性SARS-CoV-2病毒株MA10（通過刺突蛋白基因改造后在小鼠中多代傳代獲得），與流感病毒（IAV）感染類似，MA10感染誘導(dǎo)肺部產(chǎn)生高水平的IL-6和IFNα，BALF中也檢測(cè)到較低水平的IFNβ、IFNγ和IL-1β。

值得注意的是，感染MMTV-Her2小鼠的MA10病毒在28 dpi時(shí)顯著增加了HER2+細(xì)胞數(shù)量。早期時(shí)間點(diǎn)（3和9 dpi）分析顯示，MA10感染后HER2+細(xì)胞及其增殖標(biāo)志Ki67+ HER2+細(xì)胞數(shù)量逐步增加，同時(shí)EpCAM陽性細(xì)胞短暫增加，波形蛋白（vimentin）陽性細(xì)胞減少，這些變化與IAV感染后的表現(xiàn)一致。

圖5. MA10 SARS-CoV-2感染后MMTV-Her2小鼠肺組織中HER2?細(xì)胞數(shù)量及其增殖活性的變化

作者進(jìn)一步證明，這些HER2+ DCC的增殖、擴(kuò)張和表型轉(zhuǎn)變依賴于IL-6，因?yàn)樵贗l6基因敲除的MMTV-Her2小鼠中，MA10誘導(dǎo)的相關(guān)變化顯著減弱，但病毒復(fù)制水平無明顯差異。

COVID-19與癌癥進(jìn)展有關(guān)

COVID-19大流行為研究肺部病毒感染對(duì)癌癥進(jìn)展影響提供了獨(dú)特機(jī)會(huì)。作者首先分析了英國(guó)生物庫數(shù)據(jù)，截至2022年12月31日，包含4,837名2015年前確診癌癥（推測(cè)處于緩解期）的參與者中，共發(fā)生413例死亡（陰性298例，陽性115例）。排除120例COVID-19直接導(dǎo)致的死亡后，SARS-CoV-2陽性仍顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。以128例癌癥相關(guān)死亡為終點(diǎn)，陽性組癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加一倍。

圖6. SARS-CoV-2感染會(huì)增加癌癥進(jìn)展、肺部轉(zhuǎn)移和死亡率

將隨訪截止時(shí)間從2022年1月31日縮短至2020年12月1日后，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)比從1.85增加至8.24，且隨時(shí)間推移呈逐步下降趨勢(shì)，提示感染后初期風(fēng)險(xiǎn)最高，隨后減弱。總體來看，數(shù)據(jù)表明癌癥幸存者感染SARS-CoV-2后癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且感染初期尤為明顯。

作者還利用Flatiron Health數(shù)據(jù)庫，分析了36,845名乳腺癌女性患者。結(jié)果顯示，確診乳腺癌后感染COVID-19的女性患者，其肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（經(jīng)年齡、種族、族裔調(diào)整）顯著增加，風(fēng)險(xiǎn)比為1.44。這些結(jié)果顯示，COVID-19確實(shí)增加了乳腺癌女性患者肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，像流感病毒和新冠病毒這樣的常見呼吸道病毒感染，可能會(huì)“喚醒”體內(nèi)原本處于休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞，從而增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

大型人群數(shù)據(jù)分析也支持這一觀點(diǎn)：新冠感染后，癌癥復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。研究提示，未來或許可以通過抑制IL-6的方式，降低病毒感染帶來的癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0

主編微信

注：添加微信請(qǐng)備注昵稱+單位+研究

微信學(xué)科討論群：病毒學(xué)群，AI制藥群、免疫學(xué)群、碩博交流群和醫(yī)藥投資交流群（微信群審核要求較高，請(qǐng)各位添加主編后主動(dòng)備注單位研究方向）