胰腺癌因其高惡性度和低生存率被稱為“癌王”，治療需求長期未被滿足。而近期，國內(nèi)藥企在靶向CLDN18.2的療法研發(fā)中取得顯著進展，展現(xiàn)出對這一難治性癌癥的密集攻勢。

首先是信達(dá)生物的CLDN18.2 ADC IBI343率先啟動了針對胰腺癌的臨床3期試驗，在眾多CLDN18.2 ADC中，做到了適應(yīng)癥FIC。

繼信達(dá)之后，齊魯制藥的CLDN18.2/CD3TCEQLS31905也率先啟動了胰腺癌臨床3期試驗，同樣在同靶點藥物中做到了全球領(lǐng)先。

可見，隨著CLDN18.2靶點眾多modality的競爭日趨白熱化，國內(nèi)藥企們正在通過適應(yīng)癥的差異化選擇搶占市場黃金窗口，為攻克“癌王”提供更多可能。

01

挑戰(zhàn)癌王：

CLDN18.2內(nèi)卷下的突圍

CLDN18.2是目前消化道惡性腫瘤，尤其是胃癌中最卷的靶點。

從靶點蛋白本身來看，其主要作用是維持細(xì)胞間的物理屏障功能和細(xì)胞極性。正常情況下，極性使得CLDN18.2埋藏在胃粘膜里，表達(dá)受限，但當(dāng)胃上皮細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)化時，緊密連接蛋白會遭到破壞，使得CLDN18.2在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，從而可以被抗體識別和靶向。

由于針對胃癌這類大癌種，且是理想的成藥靶點，CLDN18.2的競爭注定是轟轟烈烈的，在研的項目早已超100個。

而在如此激烈的競爭下，藥企的策略之一是通過modality做出一些差異化，目前能看到的modality包括單抗、雙抗、還有ADC和CAR-T等等，如信達(dá)同時布局了ADC和TCE雙抗。

另一個策略則是選擇差異化強的適應(yīng)癥。雖然CLDN18.2靶點在胃癌、胰腺癌等多種消化道惡性腫瘤中高表達(dá)，但包括以上市的佐妥昔單抗和在研的多數(shù)資產(chǎn)，首選的主攻適應(yīng)癥是胃癌（GC/GJC）。以ADC為例，在信達(dá)的IBI343啟動胰腺癌3期臨床前，其他CLDN18.2 ADC的3期適應(yīng)癥均為GC/GJC。

齊魯?shù)倪x擇便是結(jié)合了這兩大方向，差異化的做了一款CLDN18.2/CD3雙抗QLS31905，并將其推進了一線治療胰腺癌的3期臨床研究，在同靶點和適應(yīng)癥做到了全球領(lǐng)先。

在今年ASCO上，齊魯公布了QLS31905治療晚期實體瘤的臨床1期最新數(shù)據(jù)，日期截至2024年7月，共納入79例（包括43例胃癌和26例胰腺癌）受試者。

在療效方面，在350~1200 μg/kg q2w劑量組的33例CLDN18.2陽性受試者中，6例受試者達(dá)到部分緩解（PR），包括3例胃癌和3例胰腺癌患者。整體ORR為18.18%，DCR為87.88%，中位PFS和中位OS分別為4.21個月和9.53個月。其中12例胰腺癌患者的ORR、DCR、中位PFS、中位OS分別為25.00%、91.67%、3.94個月和未達(dá)到。

并且QLS31905表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性。

QLS31905的首個3期臨床選擇了挑戰(zhàn)一線治療胰腺癌，證明齊魯在已有的臨床數(shù)據(jù)中看到了極大的希望。

隨著CLDN18.2 ADC和TCE密集啟動針對癌王的3期臨床，或許說明CLDN18.2靶點的適應(yīng)癥突破，已經(jīng)來到了爆發(fā)前夜。

02

齊魯?shù)腡CE布局

QLS31905作為齊魯首款進入3期臨床的CD3 TCE，充分證明了齊魯在TCE研發(fā)領(lǐng)域的強大實力，在齊魯?shù)膒ipeline中，還有眾多極具差異化的TCE值得關(guān)注。

首先在GPRC5D/CD3雙抗方向上，強生的Talquetamab已經(jīng)獲批上市，齊魯?shù)腝LS32015目前處于臨床2期，研發(fā)身位領(lǐng)先其他臨床在研GPRC5D/CD3雙抗。

在GPRC5D/CD3雙抗的基礎(chǔ)上，齊魯進一步布局了一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗QLS4131。在這一方向上，目前全球共有5款三抗進入臨床，4款來自國內(nèi)藥企，其中先聲藥業(yè)的SIM0500已經(jīng)以超10億美元的總金額授權(quán)給了艾伯維。

但值得注意的是，基于靶向B細(xì)胞清除的TCE在自免領(lǐng)域逐漸火熱，齊魯制藥已經(jīng)率先將QLS4131的適應(yīng)癥向自免衍生，即將啟動治療SLE的臨床1b期試驗，未來出海潛力巨大。

在靶向GPRC5D的TCE雙抗和三抗之外，齊魯還差異化布局了LY6G6D/CD3雙抗QL335、CLL1/CD3雙抗QL325、DCD2/PSMA/CD3三抗QL535，CD2/EGFR/cMET/CD3四抗QL615。

目前，QL335和QL325均已進入臨床1期，且均為FIC藥物。三抗QL535以及四抗QL615目前仍處于臨床前階段。

綜上來看，齊魯制藥在TCE領(lǐng)域的深厚積淀和前瞻布局，pipeline豐富且極具差異化，涵蓋雙抗、三抗乃至四抗的多元化靶點布局。隨著QLS31905進入3期臨床，QL335、QL325等FIC項目臨床不斷推進，以及QL535、QL615等創(chuàng)新多抗療法的臨床前研究取得進展，齊魯有望在全球TCE市場中占據(jù)更加重要的位置，為患者帶來更多突破性治療選擇。