在肺癌治療的戰(zhàn)場上，靶向治療猶如一位精準(zhǔn)的“狙擊手”，以其強大的戰(zhàn)斗力，為眾多患者帶來了新的希望。

然而，靶向藥的耐藥問題，卻像是一次充滿未知的“開盲盒”行為，讓患者和家屬們既充滿期待，又憂心忡忡。

靶向藥到底能用多久？耐藥的警報何時會拉響？

今天，我們就來聊一聊靶向藥的耐藥問題。

常用靶向藥的有效時間

先來看一組數(shù)據(jù)，下面這張表格是我通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并匯總后得到的不同靶點靶向藥的控制時間，其中的數(shù)據(jù)盡可能以首次發(fā)表的全組患者控制情況作為參考。

▲ 點擊上方圖片可放大

從這個表中，我們可以發(fā)現(xiàn)：

1、不同靶點的耐藥時間不同

2、同一靶點，不同藥物的控制時間不同

不同靶點的耐藥時間不同

我們都知道，靶向治療的核心在于精準(zhǔn)打擊肺癌細(xì)胞的“阿喀琉斯之踵”——驅(qū)動基因。由于不同的驅(qū)動基因?qū)Ψ伟┑尿?qū)動能力不一樣，所以我們從上表中也可以看到，不同驅(qū)動基因靶向抑制的效果也不一樣。

比如HER2靶點，就像是一個弱小的對手，靶向抑制所實現(xiàn)的中位控制時間往往不足6個月。因此，在面對HER2突變的肺癌患者時，醫(yī)生們通常不會優(yōu)先選擇靶向治療的方案。

相比之下，KRAS G12C、MET、BRAF V600E、EGFR、RET、ROS1和ALK等靶點則更為強勁。

EGFR雖然是目前亞州女性突變率最高的驅(qū)動基因，靶向藥也存在很多種選擇，但其實，它的驅(qū)動能力并不是最強的。這也就解釋了為什么很多磨玻璃樣的早期肺癌帶著EGFR的驅(qū)動，但發(fā)展卻非常緩慢。

反觀ALK突變，無愧于驅(qū)動基因的霸主地位，其“鉆石突變”的稱號確實實至名歸。在目前公開發(fā)表的數(shù)據(jù)中，三代ALK靶向藥的中位控制時間因隨訪時間不夠而無法預(yù)估，生存曲線一直“堅挺”，足以證明其優(yōu)秀的療效。

而以往曾經(jīng)因突變率較低而被忽視的RET和ROS1，也在靶向治療中取得了不俗的成績，從側(cè)面說明了它們對肺癌的驅(qū)動能力。

在真實世界中，鄭醫(yī)生接診的ALK、RET、ROS1突變的肺癌患者，病灶多為實性，罕見磨玻璃，這也從側(cè)面反映了上述靶點的侵襲性。它們能讓病灶在早期就具備完整的侵略性，不受磨玻璃的束縛，并且迅速發(fā)展。

不同藥物的控制時間不同

靶向藥的發(fā)展，就像戰(zhàn)斗機的不斷升級換代。

一代藥是最初始的版本，二代藥在一代藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，而三代藥則在二代藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化。通常來說，更新、更高代次的靶向藥往往具備更好的治療效果。

以EGFR靶向藥為例，一代藥的普遍控制時間約10個月左右。而到了三代藥，如奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼和貝福替尼，其控制時間基本都能達(dá)到20個月的水平。

然而，我們不能簡單地通過控制時間來評判藥物的好壞。比如奧希替尼的一線控制時間為18.9個月，伏美替尼為20.8個月。但我們并不能就此斷定伏美替尼就一定優(yōu)于奧希替尼，因為兩者之間并沒有進(jìn)行頭對頭的比較。

就像在軍事領(lǐng)域，殲10C曾被西方媒體認(rèn)為不如法國的陣風(fēng)戰(zhàn)機，但在實戰(zhàn)中，殲10C的出口版卻讓陣風(fēng)戰(zhàn)機敗下陣來。

▲ 圖片來自網(wǎng)絡(luò)，若侵權(quán)請?zhí)嵝褎h除

這說明，單方面的數(shù)據(jù)永遠(yuǎn)只是數(shù)據(jù)，只有頭對頭的比較才能真正揭示藥物的優(yōu)劣。

KRAS G12C：未來可期

從目前的數(shù)據(jù)來看，肺癌的未來治療方向似乎已經(jīng)初現(xiàn)端倪。

針對KRAS G12C的靶向藥氟澤雷塞和格所雷塞，已經(jīng)在二線應(yīng)用中取得了接近10個月的控制時間。這意味著，一旦這些藥物應(yīng)用到一線治療，疾病控制時間有望突破10個月。

屆時，KRAS G12C突變的肺癌患者或許將迎來靶向治療的新曙光，治療指南也可能會因此改寫。

然而，目前KRAS G12C用于一線治療的數(shù)據(jù)尚不成熟，仍需優(yōu)先考慮化療聯(lián)合免疫的方案。

在靶向治療的道路上，我們不能被單兵作戰(zhàn)的數(shù)據(jù)所束縛，而應(yīng)著眼于設(shè)計體系作戰(zhàn)的新聯(lián)合方案。

每一種靶向藥都有其功效上限，但聯(lián)合治療往往能帶來更大的驚喜。在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展降期治療，有望鞏固優(yōu)勢，實現(xiàn)更顯著的縮瘤效果。

靶向的耐藥，并不代表生命即將進(jìn)入倒計時，因為醫(yī)學(xué)的進(jìn)步從未停止。

曾經(jīng)，我們非常篤定地認(rèn)為TP53基因靶點難以成藥，然而現(xiàn)在，針對該靶點的多個藥物研發(fā)工作正在展開，涵蓋小分子藥物、免疫治療、基因治療等多個領(lǐng)域。

曾經(jīng)，KRAS基因被視為“不可成藥”的禁地，但時至今日，針對KRAS G12C靶點的靶向藥不僅在二線治療中嶄露頭角，其一線治療的臨床試驗也正在緊鑼密鼓地推進(jìn)。

這充分說明，在新藥不斷涌現(xiàn)的浪潮中，我們有理由期待更多聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)，有望實現(xiàn)更顯著的腫瘤縮小效果，進(jìn)而帶來更有力的降期治療成果。

最終，這一切努力都將匯聚成對腫瘤的致命一擊，這不僅是數(shù)據(jù)上的飛躍，更是治療理念的深刻變革。

如今的我們，手握多種治療手段，正從傳統(tǒng)的“狙擊手單兵作戰(zhàn)模式”，邁向“海陸空協(xié)同作戰(zhàn)模式”。

毫無疑問，我們正在重塑肺癌治療的規(guī)則。

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，從來不是憑借某個天才的靈光乍現(xiàn)，而是無數(shù)科研團隊在漫長歲月里，持續(xù)構(gòu)建和完善治療體系的成果。

當(dāng)我們深入基因?qū)用?，破譯腫瘤的復(fù)雜密碼；當(dāng)我們在細(xì)胞通路中，精心布局并精準(zhǔn)打擊；當(dāng)多學(xué)科治療手段協(xié)作，形成一個完整閉環(huán)，一場新時代的癌癥攻防戰(zhàn)已然打響，讓我們拭目以待。

內(nèi)容來源:鄭正有詞話肺癌

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進(jìn)行口頭報告
  

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