十年前，PD-1抑制劑的橫空出世開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。當(dāng)單藥應(yīng)答率停滯在20%左右的瓶頸期持續(xù)多年后，雙抗技術(shù)以更精準(zhǔn)的機(jī)制設(shè)計(jì)和顯著提升的療效數(shù)據(jù)，為創(chuàng)新帶來(lái)了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

幾乎與此相應(yīng)的，MNC也開(kāi)始在用真金白銀快速進(jìn)行戰(zhàn)略卡位。前一陣子默沙東、輝瑞、BMS斥重金引進(jìn)中國(guó)的PD-(L)1/VEGF雙抗管線(xiàn)則正是這一趨勢(shì)的最佳注腳。

而隨著PD-(L)1/VEGF雙抗資產(chǎn)的逐漸見(jiàn)底，眾人也把目光移到了下一個(gè)具有潛力的腫瘤免疫療法上。在CTLA-4應(yīng)用場(chǎng)景低于預(yù)期、TIGIT集體折戟的困局下，PD-1/LAG-3組合異軍突起，展現(xiàn)出成為下一代免疫治療基石的巨大潛力。

隨著中國(guó)藥企在雙抗技術(shù)平臺(tái)上的持續(xù)深耕，以及海外巨頭對(duì)PD-1/LAG-3靶點(diǎn)組合的臨床驗(yàn)證，下一個(gè)重磅BD交易極有可能在這一領(lǐng)域誕生。

01

免疫治療瓶頸的破局者

淋巴細(xì)胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene-3，LAG-3）又稱(chēng)CD223，在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，LAG-3被視為繼CTLA-4和PD-1之后最具潛力的靶點(diǎn)。這一表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹(shù)突細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)分子，它能與主要組織相容性復(fù)合體II類(lèi)分子（MHC II）高親和力結(jié)合，在調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)、激活和增殖中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

LAG-3抑制T細(xì)胞活性機(jī)制

圖源：參考文獻(xiàn)[1]

加之現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在PD-1治療耐藥的患者中，LAG-3的表達(dá)水平明顯更高，LAG-3正是腫瘤逃避PD-1治療的一個(gè)主要“后門(mén)”，LAG-3抑制劑或許能跟PD-1抑制劑配合的更好

這一理論在臨床試驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證。2022年，BMS首個(gè)LAG-3靶向藥Opdualag（relatlimab+nivolumab）獲得FDA批準(zhǔn)上市，與PD-1抗體O藥聯(lián)合用于12歲及以上患者不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

FDA對(duì)relatlimab 的批準(zhǔn)主要基于隨機(jī)、雙盲的 Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗(yàn)RELATIVITY-047。在療效方面，Relatlimab–Opdivo組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.1 個(gè)月，而Opdivo 組為4.6 個(gè)月。Relatlimab–Opdivo組的12 個(gè)月PFS 率為47.7%，而Opdivo 組為36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo組和Opdivo 組發(fā)生3 級(jí)或4 級(jí)治療相關(guān)不良事件分別為18.9% 和9.7% 。

N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34

而Opdualag獲批后的銷(xiāo)售額也并沒(méi)有令人失望，2023年Opdualag銷(xiāo)售額達(dá)到了6.27億美元，2024年，Opdualag的銷(xiāo)售額為9.28億美元，同比增長(zhǎng)48%，距離“重磅炸彈”僅僅一步之遙。

但Opdualag仍有很長(zhǎng)的路要走。

今年2月，BMS宣布Opdualag黑色素瘤輔助治療在III期RELATIVITY-098研究中表現(xiàn)不佳，Opdualag無(wú)法作為III至IV期黑色素瘤的輔助治療顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存期。這也就意味著Opdualag錯(cuò)失了兩倍于現(xiàn)有獲批適應(yīng)癥的市場(chǎng)。

與此同時(shí)，Opdualag在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域的研發(fā)也是跌跌撞撞。在2期臨床RELATIVITY-104中，Opdualag聯(lián)合療法組的結(jié)果并不如意，ORR和中位PFS分別為51%和6.7個(gè)月，而僅使用Opdivo和化療組的數(shù)據(jù)分別為44%和6個(gè)月，這兩個(gè)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都沒(méi)有說(shuō)服力。

可以見(jiàn)得，盡管LAG-3單抗與PD-1單抗的聯(lián)合療法已在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線(xiàn)治療中證明價(jià)值并取得可觀(guān)銷(xiāo)售，但近期在輔助治療和NSCLC拓展中的挫折，凸顯了現(xiàn)有聯(lián)合療法的局限性——包括潛在的藥代動(dòng)力學(xué)差異、給藥復(fù)雜性以及未能最大化利用兩個(gè)靶點(diǎn)間的空間協(xié)同效應(yīng)。這為PD-1/LAG-3雙抗提供了明確的突破機(jī)會(huì)。

畢竟雙抗的核心優(yōu)勢(shì)在于其工程化設(shè)計(jì)能確保兩種特異性結(jié)合臂同步到達(dá)腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、高效的“共阻斷”，理論上可產(chǎn)生更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，克服聯(lián)合療法中抗體可能分布不均的問(wèn)題。

市場(chǎng)層面，雖然Opdualag的輔助治療失利暫時(shí)限制了其規(guī)模，但其在已獲批適應(yīng)癥上強(qiáng)勁的銷(xiāo)售增長(zhǎng)清晰印證了PD-1/LAG-3通路在解決PD-1耐藥/提升療效方面的巨大臨床需求和商業(yè)潛力。

因此后續(xù)雙抗技術(shù)若能成功克服聯(lián)合療法的不足，在更多關(guān)鍵適應(yīng)癥（如NSCLC、頭頸癌等）中展現(xiàn)出更優(yōu)的療效或安全性，其市場(chǎng)天花板將遠(yuǎn)高于現(xiàn)有聯(lián)合療法，有望成為真正意義上的“重磅炸彈”。

02

信達(dá)、康方、三生紛紛扎堆

隨著B(niǎo)MS PD-1/LAG-3聯(lián)合療法Opdualag的臨床價(jià)值以及潛在市場(chǎng)潛力的逐漸釋放，信達(dá)、康方、三生等國(guó)內(nèi)藥企也紛紛加快了在這一領(lǐng)域的布局。

數(shù)據(jù)源：智慧芽新藥數(shù)據(jù)庫(kù)

其中，康方生物的AK129進(jìn)展最為領(lǐng)先。作為康方生物獨(dú)立研發(fā)雙抗新藥，AK129已于2022年8月獲得CDE受理IND申請(qǐng)。憑借其特有的Tetrabody技術(shù)平臺(tái)，康方已在雙抗領(lǐng)域建立起顯著優(yōu)勢(shì)，依沃西就是該平臺(tái)最好的證明之一。

與PD-1和LAG-3抗體聯(lián)合療法相比，AK129可同時(shí)靶向兩個(gè)免疫抑制性受體PD-1和LAG-3，介導(dǎo)更強(qiáng)的免疫激活。AK129不僅具有優(yōu)越的抗原結(jié)合性，有效阻滯PD-1/LAG-3信號(hào)通路，還可促進(jìn)PBMC中IL-2和IFN-γ產(chǎn)生。此外，AK129在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

IBI323是信達(dá)自主研發(fā)的抗LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，能更加有效地發(fā)揮抗腫瘤活性，在2021年7月1期臨床研究完成中國(guó)首例受試者給藥。從其機(jī)制上來(lái)看，IBI323能夠同時(shí)抑制LAG-3和PD-L1介導(dǎo)的兩個(gè)抑制性信號(hào)通路，協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，并且拉近PD-L1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞以及表達(dá)LAG-3的T細(xì)胞二者的距離，有利于T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷功能。初步研究結(jié)果顯示IBI323與兩種單克隆抗體藥物相比，在提高免疫效應(yīng)之余，還能提高給藥便捷性。

除此之外，近日三生制藥在clinicaltrials上公布了SSGJ-709進(jìn)入臨床1期的進(jìn)展。

要知道，三生制藥之前授權(quán)給輝瑞的SSGJ-707之所以能賣(mài)出“天價(jià)”，與其涵蓋的大適應(yīng)癥范圍與優(yōu)異的臨床療效密不可分。

而在12.5億美元首付款的加持之下，三生也完全有能力承擔(dān)與此相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，希望SSGJ-709能夠再次復(fù)刻奇跡。