實驗室制造的“迷你大腦”正在改變我們對大腦這個最神秘的器官的認識。今后，科學家的任務是如何讓“迷你大腦”變得更逼真。

　　肉眼看去，在一盤透明的粉紅色液體中，懸浮著幾十個奶白色的、不規(guī)則的小肉球。通過巧妙的染色，在顯微鏡下，你會看到這些肉球其實有著復雜的結構：表面有紋理，里面的細胞分成紅、藍、綠三層。

　　這些細胞都是人類的神經元，它們具有像樹枝一樣分叉生長的特點，神經元之間相互連接，電脈沖可以從一個傳遞到另一個——我們的思想、感覺就是這樣形成的。這些小肉球是在英國劍橋大學女生物學家馬德琳·蘭卡斯特的實驗室里制造出來的。

　　這些小肉球被稱為大腦的“類器官”，也稱為“迷你(微型)大腦”。它們對于我們了解人類的大腦是如何運作的，以及自閉癥患、漸凍癥等大腦疾病是如何發(fā)生的，具有莫大的幫助。

　　實驗室制造的大腦類器官

　　顧名思義，類器官就是“類似器官的東西”。在實驗室培育類器官，需要從細胞開始，在培養(yǎng)皿中進行離體培養(yǎng)，而且需要借助干細胞技術。因為與普通的身體細胞相比，干細胞的繁殖力更強，而且科學家可以按照自己的意愿，把它培育成任何類型的細胞。2006年，“誘導多能干細胞”技術的發(fā)現(xiàn)，讓類器官研究突飛猛進。誘導多能干細胞技術讓我們有可能從一個成年人身上提取皮膚細胞，使其“返老還童”，變成干細胞;然后誘導它們發(fā)育成各種類型的細胞，包括神經元。

　　但是，在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)神經元有個固有的缺點：現(xiàn)實中，神經元都存在于三維空間，它們相互推擠，不斷交流;而在培養(yǎng)皿，神經元只能沿著平面生長。

　　為了克服這個缺點，蘭卡斯特將皮膚細胞注入一小團凝膠，懸浮在液體中，并不斷抖動以阻止它沉入盤底;然后，將其誘導為神經干細胞，直到它們長成一個小球，或者說一個大腦的類器官。這樣培養(yǎng)出來的大腦類器官，雖然直徑只有幾毫米，但包含幾十種不同類型的成熟神經元和未成熟的神經干細胞，其復雜性已經與胎兒出生前一個月的大腦相當。

　　大腦類器官相當于

　　“迷你大腦”為什么要培養(yǎng)大腦類器官呢?

　　首先，我們知道，用人類的胚胎組織來研究大腦，既面臨實際問題(比如對發(fā)育中的胚胎造成傷害)，又涉及倫理問題，所以一般情況下是禁止的。而大腦類器官可以幫助科學家繞過這些禁區(qū)。

　　其次，這些大腦類器官遵循與胚胎發(fā)育類似的模式：什么時候形成什么細胞層、什么時候哪些基因活躍以及哪些蛋白被制造出來……大腦類器官里面的成熟神經元也會放電，甚至不同的神經元有時會同步放電，顯示出我們通常所稱的“腦電波”的活動模式(腦電波就是大腦中很多神經元同步放電產生的)。

　　人類的胎兒在子宮里長到9個月，其神經元會自動改變形狀，表示大腦已為分娩做好了準備。研究人員注意到，當類器官長到9個月大，其神經元也開始改變輪廓。換句話說，這些神經元似乎以為自己處于真實的大腦中，其行為與真實大腦中的行為極為相似。

　　這一切都讓我們有理由把大腦類器官當作“迷你大腦”。它們能告訴我們許多真實大腦的秘密。

　了解真實大腦的捷徑

　　蘭卡斯特的主要目標是了解大腦的發(fā)育和進化。人是萬物的靈長，但到底是什么讓人類如此特別?通過比較人類的“迷你大腦”和黑猩猩、大猩猩的皮膚細胞制成的“迷你大腦”，她領導的小組發(fā)現(xiàn)，這源于一種基因上的差異。人類版的這種基因，使得我們的神經干細胞在子宮內能繁殖更長時間，因而能產生更多的腦細胞，所以人類的腦容量比黑猩猩、大猩猩的都大。

　　其他小組則利用從患者身上提取的皮膚細胞，制造模仿各種病腦的“迷你大腦”。如果基因在病癥中起主要作用，那么這些“迷你大腦”應該與患者真實的大腦有一些共同特征。以著名的漸凍癥為例，這是一種運動神經元的退行性疾病，會導致患者漸進性的癱瘓。漸凍癥是由一小組基因突變引起的。這些突變會削弱神經元修復DNA損傷的能力，而修復DNA的能力一旦削弱，又會導致一種叫做“多聚甘氨酸-丙氨酸(GA)”的蛋白質水平上升。2021年，英國劍橋大學的科學家證明，用從漸凍癥患者身上提取的皮膚細胞制成的類器官，其神經元也顯示出GA蛋白水平的上升。這意味著，科學家今后通過觀察漸凍癥患者的“迷你大腦”，就可以了解漸凍癥是如何隨著時間的推移而發(fā)展的。

　　“迷你大腦”也可以幫助我們了解自閉癥。自閉癥患者在溝通和社交技能方面有障礙。幾個小組利用來自自閉癥患者的皮膚細胞制成的“迷你大腦”，發(fā)現(xiàn)了患者大腦中的一個關鍵性差異。

　　在任何大腦中，都存在著兩組神經元：興奮性神經元和抑制性神經元。前者會觸發(fā)后續(xù)神經元放電，后者則阻止后續(xù)神經元放電。在健康人的大腦中，這兩組神經元是平衡的。但科學家發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者的“迷你大腦”中，含有更多的抑制性神經元。他們猜測，這種情況也發(fā)生在自閉癥患者的真實大腦中，從而影響到他們大腦的連接方式。

　　“迷你大腦”沒有血管

　　這些例子說明，“迷你大腦”對于我們了解真實大腦是一個有力的工具。但“迷你大腦”仍然是一個不完美的人腦模型。最明顯的缺陷是，“迷你大腦”生長幾個月后就停止了，所以它們的直徑只有幾毫米。

　　不能持續(xù)生長的原因是它們缺乏血液供應來輸送氧氣和營養(yǎng)物質。在真實的大腦中，深入到大腦每一角落的毛細血管可以把氧氣和營養(yǎng)物質帶到每一個神經元，并把代謝廢物帶走。這樣，大腦就可以長得很大?？墒?，與真實的大腦不同，“迷你大腦”必須依靠從培養(yǎng)皿中被動滲入的營養(yǎng)物質才能存活。當它還小的時候，這還不成問題，一旦它達到一定大小，營養(yǎng)物質就不夠用了。這時，它就停止生長，其中心的細胞因得不到充足的養(yǎng)分而開始死亡。

　　此外，血管不僅對大腦的尺寸很重要。在大腦早期的發(fā)育過程中，血管的生長也調節(jié)著神經發(fā)育、細胞遷移和大腦回路的形成。血管的缺失，意味著“迷你大腦”不可能逼真地模仿真實大腦，這限制了我們能學到的東西。

　　問題是，任何實驗室培育的組織，要想讓它長出血管，都是一件是非常棘手的事，更不用說腦組織。

　　但這并沒有阻止人們去嘗試。

　　讓“迷你大腦”長得更大

　　一種方法是將一個未發(fā)育成熟的人類“迷你大腦”移植到小鼠的大腦中，讓小鼠的血管長入“迷你大腦”?？茖W家發(fā)現(xiàn)，這樣的人類“迷你大腦”確實可以長得更大，并與小鼠的大腦建立了聯(lián)系。但缺點是，你得到的不再是一個完全的人類“迷你大腦”。

　　如何讓人類的“迷你大腦”長出人類的血管?目前這項工作仍處于早期階段，國際上至少有兩個小組在嘗試。一個小組通過先用干細胞制造出血管，然后將其與“迷你大腦”融合。另一個小組在一部分神經干細胞中激活某個基因，使得它們發(fā)育成血管細胞，最終在“迷你大腦”中長成一個血管網絡。

　　也有人采取了一種不同的方法。他們將容易降解的纖維管植入“迷你大腦”。幾周后，纖維管降解，在“迷你大腦”中留下空心的通道;然后在通道里引入血管干細胞，它們粘附在壁上，形成血管的管壁。

　　其他人還在探索讓人類的“迷你大腦”變復雜的新途徑：制作幾個模仿大腦不同腦區(qū)的類器官，然后將它們相互連接起來，形成一個更大的結構。例如，科學家將一個大腦皮質類器官與一個脊髓類器官連接起來，脊髓類器官又與培養(yǎng)皿中的一束肌肉纖維相連。當皮質類器官受到刺激時，肌肉纖維會跟著抽搐起來。

　　這種裝配起來的“迷你大腦”已經為我們揭示了胎兒大腦發(fā)育的另一個關鍵特征，即神經元的遷移。神經元不是永遠呆在它出生的地方，很多時候，它們是在遷移中成熟起來的。當科學家將一個大腦皮質類器官與一個大腦下皮質類器官連接之后，他們觀察到后者的一部分神經元遷移到了前者。

　　讓“迷你大腦”更加逼真

　　從目前的情況來看，“迷你大腦”的另一個主要缺陷是缺乏來自環(huán)境的感覺輸入。我們的大腦不是在封閉狀態(tài)下發(fā)育起來的，感覺的輸入是其發(fā)育必不可少的條件。譬如，視覺腦區(qū)的發(fā)育就離不開光線的刺激?？墒?，實驗室中制造的“迷你大腦”，沒有眼睛，不長耳朵，完全缺乏外界的感覺輸入。這樣制造的“迷你大腦”勢必也不能夠逼真地模仿真實大腦。

　　為解決這個問題，科學家將“迷你大腦”置于一個電極陣列之上，該陣列能檢測神經元中的電脈沖，然后將其轉化成無線信號，與在地板上移動的小型機器人相連。當機器人探索周圍環(huán)境的時候，又把視覺信號傳輸給“迷你大腦”，讓它對此作出反應?？茖W家希望通過這種方式，影響“迷你大腦”的發(fā)育。

　　不過，正當一些人致力于讓人類的“迷你大腦”變得更復雜、更逼真的時候，另一些人開始擔心：“迷你大腦”有一天會不會發(fā)展出某種知覺，比如說能夠感覺到疼痛，甚至發(fā)展出意識?這樣一來，這些研究豈不太殘忍了嗎?

　　要回答這個問題是困難的，因為我們至今仍不了解意識產生的機制，甚至對意識是什么都還爭論不休。不過，至少在現(xiàn)階段，這種擔心是多余的。通過研究“迷你大腦”，我們或許還可以增進對意識的認識呢。