編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達(dá)80%屬于腦膠質(zhì)瘤——一類源于神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。作為一種常見(jiàn)的高度惡性腦膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，當(dāng)下的治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，GBM患者的中位生存期僅為12-15個(gè)月，5年生存率不足10%。近些年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T療法等策略正在為GBM治療注入新的力量。藥明康德也一直在支持GBM等腦腫瘤療法的開(kāi)發(fā)，致力于通過(guò)獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新藥加速問(wèn)世。正值世界腦腫瘤日，本文將聚焦GBM，梳理這種致命腦瘤的治療現(xiàn)狀與突破性進(jìn)展。

高度多變的罕見(jiàn)腫瘤

科學(xué)界對(duì)GBM的描述，可以追溯到19世紀(jì)60年代。當(dāng)時(shí)一些文獻(xiàn)記錄了從大腦組織樣本中發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤，研究者認(rèn)為它們或許起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在后續(xù)數(shù)十年的研究中，科學(xué)家持續(xù)對(duì)該腫瘤的獨(dú)特臨床與組織學(xué)特征進(jìn)行描述。最終，神經(jīng)病理學(xué)家Percival Bailey和神經(jīng)外科醫(yī)生Harvey Cushing于1926年提出了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤多形性（glioblastoma multiforme）這一術(shù)語(yǔ)，表明GBM會(huì)基于起源的前體細(xì)胞，以及壞死、囊腫、出血等特征呈現(xiàn)出高度變化的外觀特點(diǎn)。

20世紀(jì)中葉，臨床研究證實(shí)了腦腫瘤手術(shù)切除程度與患者生存期的相關(guān)性，并揭示了輔助放療的有益作用，推動(dòng)了外科手術(shù)的發(fā)展。到了20世紀(jì)末，口服烷化劑替莫唑胺（TMZ）的誕生標(biāo)志著GBM治療的另一個(gè)里程碑。在最初獲批治療星形細(xì)胞瘤之后，替莫唑胺在2005年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療GBM。這種藥物最大的特點(diǎn)之一是能夠高效被血液吸收并穿透血腦屏障，阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)界對(duì)GBM的病理生物學(xué)理解進(jìn)一步加深。根據(jù)基因表達(dá)與基因拷貝數(shù)的變化，GBM可以被分成前神經(jīng)型、間質(zhì)型和經(jīng)典型，三者分別對(duì)應(yīng)了不同的特定變化。例如經(jīng)典型中的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變，EGFR是GBM中最常見(jiàn)的突變基因之一，約60%的GBM存在EGFR的擴(kuò)增、突變或重排；前神經(jīng)型則常出現(xiàn)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）突變，PDGFRα在約10%-13%的GBM中擴(kuò)增，與少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育相關(guān)。

此外，GBM還會(huì)涉及到特定的表觀遺傳改變、代謝重編程以及酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)通路異常。這些變化導(dǎo)致GBM的分子特征更加復(fù)雜，也使得GBM的治療面臨著巨大挑戰(zhàn)。

目前，GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括手術(shù)切除、放療以及替莫唑胺的同步和輔助化療。手術(shù)切除的目的是盡可能地去除腫瘤組織，減輕顱內(nèi)壓，緩解癥狀，并為后續(xù)治療提供病理診斷依據(jù)。然而，由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性生長(zhǎng)特性，手術(shù)往往難以完全切除腫瘤，為腫瘤復(fù)發(fā)埋下隱患。替莫唑胺仍然是GBM的主要化療藥物，患者的生存期能得到一定延長(zhǎng)，但部分患者對(duì)替莫唑胺存在原發(fā)性耐藥或在治療過(guò)程中獲得耐藥性。

近些年來(lái)，基于GBM發(fā)病機(jī)制的深入理解，針對(duì)RTK信號(hào)通路的靶向治療成為了GBM研究的熱點(diǎn)之一。GBM中常見(jiàn)的異常RTK信號(hào)分子包括EGFR、PDGFR、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）等。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)靶向VEGF-A的藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）用于治療復(fù)發(fā)性GBM，該藥物能夠使腫瘤中的血管正?；⒏纳苹颊叩臒o(wú)進(jìn)展生存期。因此，當(dāng)下也亟需一些全新的GBM治療方案。

未來(lái)療法孕育希望

目前，應(yīng)對(duì)GBM的一大武器是免疫療法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等信號(hào)通路，激活T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。盡管早期針對(duì)GBM的單種ICI的臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期生存獲益，但后續(xù)研究在此基礎(chǔ)上通過(guò)優(yōu)化治療策略取得了積極進(jìn)展。

《自然-醫(yī)學(xué)》一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性GBM患者的臨床試驗(yàn)表明，相較于對(duì)照組，患者在術(shù)前接受PD-1抗體帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療可顯著延長(zhǎng)總生存期，這種策略能夠增強(qiáng)腫瘤中T細(xì)胞的浸潤(rùn)和干擾素γ的表達(dá)水平。另外，BMC子刊的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)顯示，抗CTLA-4抗體伊匹木單抗（ipilimumab）與替莫唑胺聯(lián)用可以產(chǎn)生更好的臨床獲益，包括延長(zhǎng)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。除了經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)，科學(xué)家也在探索一些針對(duì)LAG-3、TIM-3等新興靶點(diǎn)的抑制劑。

此外，過(guò)繼性T細(xì)胞療法可以通過(guò)改造患者自身的T細(xì)胞，增強(qiáng)其抗腫瘤能力。這一策略同樣在GBM治療中展現(xiàn)出潛力。目前，在GBM領(lǐng)域已經(jīng)有針對(duì)白細(xì)胞介素 13 受體亞基α2（IL-13Rα2）和表皮生長(zhǎng)因子受體變體III（EGFRvIII）腫瘤抗原的在研CAR-T療法。以IL-13Rα2為例，該蛋白在超過(guò)75%的GBM患者腫瘤中大量表達(dá)。早期的小型臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，靶向IL-13Rα2的CD8+ CAR-T細(xì)胞可以產(chǎn)生良好的臨床反應(yīng)，能夠引起顱內(nèi)腫瘤消退。而去年發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)表明，靶向IL-13Rα2的CAR-T細(xì)胞可以有效、安全地引起腫瘤消退，將復(fù)發(fā)性GBM患者的中位總生存期從7.7個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月。

除此之外，利用癌癥疫苗治療GBM的新策略也正蓬勃發(fā)展，該技術(shù)能通過(guò)激活患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。在最近一項(xiàng)針對(duì)新診斷GBM患者的2期臨床試驗(yàn)中，SurVaxM疫苗展現(xiàn)出了積極的治療效果。該疫苗能靶向僅在GBM腫瘤中高度表達(dá)的凋亡蛋白survivin，患者在使用后可以有效改善無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期等指標(biāo)。

除了上述免疫療法范疇，近些年來(lái)，蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeras，以下簡(jiǎn)稱PROTAC）技術(shù)正在成為治療GBM的另一股潛在力量。該技術(shù)利用細(xì)胞內(nèi)天然的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）選擇性降解致病蛋白，因此通過(guò)設(shè)計(jì)出結(jié)合靶蛋白的PROTAC分子，就能誘導(dǎo)其降解。近10年前，在PROTAC技術(shù)剛剛起步之時(shí)，藥明康德就開(kāi)始布局相關(guān)的能力和技術(shù)。隨著近年來(lái)對(duì)PROTAC了解的逐步深入，藥明康德針對(duì)這類創(chuàng)新分子已搭建了完善的一體化賦能平臺(tái)，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體，已成功支持超過(guò)100款PROTAC分子的開(kāi)發(fā)。

例如，一項(xiàng)不久前發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

在GBM的免疫逃逸機(jī)制中，IDO1發(fā)揮著雙重調(diào)控作用：一方面，作為色氨酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，將色氨酸代謝為犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞功能；另一方面，通過(guò)非酶效應(yīng)介導(dǎo)免疫抑制。靶向蛋白降解通過(guò)直接清除IDO1蛋白，可同時(shí)阻斷其雙重作用機(jī)制，為GBM的治療提供全新解決方案。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)將他們先前開(kāi)發(fā)的一款靶向IDO1的PROTAC分子NU223612作為先導(dǎo)化合物，針對(duì)NU223612的多個(gè)核心結(jié)構(gòu)單元分別進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化開(kāi)發(fā)出了具有高選擇性和強(qiáng)效降解能力的候選化合物分子NU227326。該分子在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出良好的腦部滲透性和針對(duì)靶標(biāo)的高度選擇性，有望填補(bǔ)現(xiàn)有GBM治療手段的空白。論文指出，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的輝源生物為該研究成功構(gòu)建了HiBiT細(xì)胞系，提供了PROTAC功能驗(yàn)證的細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)方法，并充分驗(yàn)證了優(yōu)化型PROTAC更強(qiáng)有力的IDO1降解效果，為藥代動(dòng)力學(xué)以及最大耐受量毒性分析奠定了基礎(chǔ)。

正如本文分享的GBM療法發(fā)展脈絡(luò)，上百年來(lái)，各類腦膠質(zhì)瘤的治療之路充滿挑戰(zhàn)，但科學(xué)探索的腳步從未停歇。從手術(shù)、放化療到近年來(lái)的多種新興療法，每一步進(jìn)展都承載著為全球患者帶來(lái)新生的希望。過(guò)去20多年中，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了至少6款腦膠質(zhì)瘤相關(guān)療法。藥明康德很高興能為其中多款療法賦能、助力這些創(chuàng)新療法的問(wèn)世，造福病患。我們期待見(jiàn)證更多突破性療法的誕生，為更多腦腫瘤患者帶來(lái)更有效的治療選擇。

封面圖來(lái)源：123RF

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