結(jié)直腸癌（CRC）是世界范圍內(nèi)第三大常見的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因第2位，是一種常見的癌癥類型。直腸癌是一種始于直腸（大腸的最后一部分）的癌癥，通常被歸類為結(jié)直腸癌的一種。

在美國，每年約有4.6萬例新確診的直腸癌病例，其中大約5%-10%的直腸癌屬于錯配修復缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）類型，這是癌細胞的一類變異、會影響細胞復制時DNA正確的修復。之前的研究表明，和大多數(shù)其他其他微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、錯配修復正常（pMMR）的結(jié)直腸癌患者不同，這類患者對化療不敏感，并不適合單純化療。具有dMMR狀態(tài)的腫瘤通常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和其他胃腸道癌癥，也可能出現(xiàn)于其他類型的實體瘤。

圖片來源：123RF

此前，局部晚期直腸癌患者的標準治療方案是化療加放療的初始治療（新輔助放化療），增加腫瘤退縮程度后再手術(shù)切除腫瘤以及部分腸道和/或周圍組織。雖然這種療法在大多數(shù)患者中能取得初步療效，更大程度地降低局部復發(fā)風險，但近1/3的患者的遠期生存率仍不太理想，尤其是局部晚期MSI-H/dMMR直腸癌患者。

好消息是，免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)顯著改變了該人群的預后和治療格局。近年來的研究顯示，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者對以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療藥物高度敏感，其中應用較廣泛的是程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）。

在2025年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布的一項2期臨床試驗結(jié)果，為新型PD-1抑制劑治療dMMR癌癥患者的療效提供了新證據(jù)。結(jié)果顯示，117名癌癥患者在接受dostarlimab單藥治療6個月（半年）后，80%的患者無需接受手術(shù)、放療或化療。其中，49名dMMR直腸癌患者的臨床完全緩解（在臨床檢查、影像學檢查和實驗室檢查中，患者體內(nèi)的腫瘤跡象完全消失，沒有可檢測到的腫瘤殘留）率達到了100%。新聞稿指出，這項研究顯示，免疫治療可以替代多種實體瘤的手術(shù)治療。

使用新型藥物治療半年后，100%這類患者腫瘤幾乎全消失

PD-1蛋白是免疫細胞（T淋巴細胞）表面上的一種免疫檢查點，本身起保護作用，用于防止免疫細胞過度激活，傷及自身正常細胞。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T淋巴細胞表面的PD-1結(jié)合，像“剎車”一樣，阻止T細胞激活。但狡猾的癌細胞也會借助上述原理，踩下T淋巴細胞的“剎車”、從而讓它們無法正常執(zhí)行“殺敵”工作、讓癌細胞逍遙法外。因此，人類開發(fā)出了兩類免疫治療新藥——PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，不同于手術(shù)、放化療和靶向治療，它們能通過恢復患者自身的免疫系統(tǒng)功能來抗癌。

Dostarlimab是一款抗PD-1抗體，可結(jié)合PD-1受體并阻斷其與PD-1配體PD-L1和PD-L2的相互作用，目前這款藥已由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準多項適應癥，包括dMMR晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、dMMR或MSI-H原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、dMMR復發(fā)或晚期實體瘤、所有的原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者。2024年12月，dostarlimab獲得美國FDA突破性療法認定，用于治療局部晚期dMMR/MSI-H直腸癌患者，此外，該療法還在2023年被美國FDA授予快速通道資格。

圖片來源：123RF

本次研究共納入117名適合接受根治性手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期各類dMMR實體瘤患者，接受dostarlimab新輔助治療6個月（即半年）。結(jié)果顯示，在全都是dMMR直腸癌患者的第1隊列中，所有完成治療的49名患者（100%）都實現(xiàn)了臨床完全緩解，并選擇繼續(xù)接受非手術(shù)管理。其中有37名患者在治療后12個月維持了臨床完全緩解，達到療效評估標準。在全都是非直腸癌（覆蓋了胃食管、肝膽、結(jié)腸、泌尿生殖及婦科腫瘤）患者的第2隊列中，54名完成治療的患者中有35名實現(xiàn)了臨床完全緩解，且其中33名患者選擇繼續(xù)接受非手術(shù)管理。

整體來看，在兩個隊列共103名完成治療的各類dMMR實體瘤患者中，共有84名實現(xiàn)了臨床完全緩解（81.6%），82名患者未接受手術(shù)治療。在117名總體患者中，兩年無復發(fā)生存率為92%。大多數(shù)患者（95%）出現(xiàn)了可逆性的1級或2級不良事件（60%），35%未出現(xiàn)不良事件。在治療期間或治療后，患者接受根治性切除手術(shù)的機會未受到影響。

需要提醒的是，本文提到的治療方法雖然已經(jīng)有其他適應癥獲批上市，但針對dMMR直腸癌的治療還在臨床試驗階段、仍存在一些局限性，比如入組的患者是經(jīng)過嚴格篩選的，而且人數(shù)較少，并不意味著這類療法可以推廣到所有這類直腸癌患者。請各位患者理性看待科學試驗結(jié)果，實際的治療仍應以目前廣泛使用、經(jīng)過多年實踐的標準治療方案為準，聽從醫(yī)生的指導，如果有適合的免疫治療臨床試驗的機會，也可以與醫(yī)生溝通后考慮參加。

MSI-H/dMMR直腸癌的藥物治療原則

《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）》（后稱2023版規(guī)范）指出，對所有新診斷的結(jié)直腸癌患者，都建議進行MMR蛋白表達或MSI檢測，用于林奇綜合征（LS，一種遺傳性疾病，也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，更易罹患結(jié)直腸癌等癌癥）篩查、預后分層及指導免疫治療等。

如果檢測結(jié)果為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學科團隊指導下決定是否采取免疫治療或新輔助免疫治療。

圖片來源：123RF

1.術(shù)前治療

新輔助治療的目的在于降低局部復發(fā)、提高手術(shù)切除率，提高保肛率，延長患者無病生存期。

對于腫瘤巨大、手術(shù)難度高、預計難以達到滿意切緣、需要聯(lián)合臟器切除或者需要犧牲重要臟器（例如肛門）的人群，新輔助免疫治療有更顯著的意義。但對于普通T3、T4a期結(jié)直腸癌患者，中等難度手術(shù)、預計能獲得滿意手術(shù)切緣的人群，醫(yī)生在采用該療法前會權(quán)衡利弊。

根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2025》，針對MSI-H/dMMR直腸癌的新輔助治療建議如下：

直腸癌術(shù)前推薦完善MMR或MSI檢測，如果檢測為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學科團隊指導下決定是否進行新輔助免疫治療。

對于經(jīng)過磁共振成像（MRI）評估，腫瘤下極距肛緣10厘米以下的中低位直腸癌且為MSI-H/dMMR型的患者，特別是保留肛門括約肌有困難或者T4b無法取得R0切除的直腸癌患者：推薦新輔助免疫治療后再請多學科團隊評估手術(shù)時機和手術(shù)方案。新輔助免疫治療推薦采用PD-1單抗，也可考慮參加臨床研究。

2.術(shù)后輔助治療

是否進行輔助治療，醫(yī)生可能根據(jù)患者原發(fā)部位、病理分期、分子指標及術(shù)后恢復狀況來決定。

對于Ⅰ期（T1～2N0M0）結(jié)直腸癌：2023版規(guī)范不推薦輔助治療。對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，如腫瘤組織檢查為MSI-H/dMMR，2023版規(guī)范不建議術(shù)后輔助化療。

3.復發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身系統(tǒng)治療

對于MSI-H/dMMR型晚期或轉(zhuǎn)移性患者，醫(yī)生可能考慮一線進行PD-1單抗治療。如果一線未接受PD-1單抗治療，在二線或二線以上時，醫(yī)生也可能考慮進行PD-1/PD-L1單抗治療。

對于不可切除的MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者，2025版指南建議，納武利尤單抗＋伊匹木單抗的雙免疫療法適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療；而帕博利珠單抗適用于單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。

對于MSI-H/dMMR晚期及二線以上的患者，可接受免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療，比如恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗和普特利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗，都適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者的治療（包括經(jīng)過標準治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者），所以作為優(yōu)先推薦。

參考資料

[1] 武愛文，李英杰. 結(jié)直腸癌新輔助免疫治療的應用現(xiàn)狀以及爭議和挑戰(zhàn)［J］. 中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：185?192.

[2] Immunotherapy Could Replace Surgery, Enabling Patients To Retain Their Organs and Enhance Their Quality of Life. Retrieved May 29, 2025 from https://www.mskcc.org/news-releases/immunotherapy-could-replace-surgery-enabling-patients-to-retain-their-organs-and-enhance-their-quality-of-life

[3] 國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司， 中華醫(yī)學會腫瘤學分會． 中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）[J]． 協(xié)和醫(yī)學雜志, 2023, 14(4): 706-733.

[4] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2025. 北京: 人民衛(wèi)生出版社，2025.

免責聲明： 本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「健康榨知機」微信公眾號回復“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。