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流感的防治，又迎來一項里程碑事件。

4月23日，抗流感“神藥”瑪巴洛沙韋的最新研究成果，再一次登上國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》[1]，有望開啟流感防治的新范式。

這項名為CENTERSTONE的三期臨床試驗顯示，單劑次瑪巴洛沙韋治療組的5天內(nèi)流感病毒傳播率為9.5%，顯著低于安慰劑組的13.4%（P=0.01），將流感的家庭內(nèi)傳播風險降低了32%[1]。

據(jù)了解，這也是科學家首次證實患者早期治療還可以顯著減少流感病毒的傳播。

這一發(fā)現(xiàn)意味著，瑪巴洛沙韋具有“雙向保護作用”，既可以治療患者的流感（保護患者），還可以降低流感在家庭內(nèi)傳播的風險（保護家庭成員）。毫無疑問，瑪巴洛沙韋的這一表現(xiàn)，為我們應(yīng)對未來的流感大流行帶來了新啟示。

CENTERSTONE研究數(shù)據(jù)截圖[1]

在5月17日于重慶舉辦的“CENTERSTONE媒體發(fā)布會”上，我們見到了中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院群醫(yī)學及公共衛(wèi)生學院馮錄召教授，和首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院呼吸與感染性疾病科李侗曾主任，跟他們聊了聊CENTERSTONE研究以及流感的“群體性預防”等問題。

被低估的流感負擔

流感是一種常見的呼吸道感染疾病。

它的臨床表現(xiàn)與其他上呼吸道疾病相似，往往難以區(qū)分，只有經(jīng)過特定的檢測才能被明確診斷。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估算，全球每年約10億人次感染流感病毒，其中300萬到500萬例是嚴重病例，其中還有29萬到65萬人死于流感相關(guān)的呼吸道疾病[2]。具體到咱們國家而言，馮錄召教授等發(fā)布的研究論文顯示，每年流感相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病死亡超8.8萬人，約占呼吸系統(tǒng)死亡的8.2%[3]。

“根據(jù)我們的研究估計，在全球范圍內(nèi)，每年大約10%的人會感染或患上流感，其中學齡兒童的患病率更高，可達20%-30%。中小學生因群體聚集性強而更易感染。雖然公眾普遍認為流感不嚴重，但它對慢性病患者、老年人、5歲以下兒童等高危人群，可導致并發(fā)癥和嚴重臨床結(jié)局。”馮錄召教授告訴奇點網(wǎng)。

流感給患者帶去的不僅僅是身體的病痛，可能還有沉重的經(jīng)濟負擔。馮錄召教授團隊調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一個流感門診病例的醫(yī)療支出在400-1000元之間，如果因病住院治療7-10天，花費可達8000-10000元。除此之外，還有如因病不能上學、上班，需家庭成員照顧等隱性成本，都加重了家庭和社會的經(jīng)濟負擔。

值得提及的是，馮錄召教授還注意到，近年來的新冠疫情給流感的流行帶來了一些影響：由于新冠病毒和流感病毒之間存在一定的交叉抑制作用，再加上防控措施嚴格，2020-2022年我國流感流行強度顯著降低；但是在2022年后，隨著社會活動恢復正常，流感流行強度迅速反彈，季節(jié)性規(guī)律被打破，不僅高峰更高、持續(xù)時間更長，感染人數(shù)和重癥比例也顯著增加。不過，馮錄召教授認為，在經(jīng)歷兩三個季節(jié)之后，流感慢慢就會回到典型的季節(jié)性流行。

瑪巴洛沙韋的攻防戰(zhàn)

我們都知道，接種流感疫苗是最基礎(chǔ)的流感預防手段。

然而，有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國全人群的流感疫苗接種覆蓋率低于10%[4]，甚至有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示接種率只有2%-3%[5]；即使對于60歲以上的高危人群，疫苗接種率也僅有4.3%，遠遠低于WHO規(guī)定的75%這一目標[6]。

由此可見，由于疫苗覆蓋率低，在流感大流行期間，我國絕大部分人都暴露在流感的威脅之下。這種情況下，對于接觸過流感患者的高危群體而言，可以考慮暴露后預防，通過提前干預，降低感染和感染后發(fā)展為重癥的風險。然而，對于流感患者而言，他們面臨的問題不僅是如何治好自己，還有如何降低將病毒傳播給家庭成員的風險。

畢竟有研究數(shù)據(jù)表明，流感患者發(fā)病3天左右，家庭成員感染流感的風險為38%[7]；發(fā)病10天內(nèi)，家庭成員感染率高達50%[8]。因此，對于流感患者而言，亟需一種能夠在家庭環(huán)境中阻斷病毒傳播的方式。

作為一種具有創(chuàng)新作用機制的抗流感新藥，瑪巴洛沙韋是流感病毒的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，它能阻斷流感病毒的RNA復制，從而抑制流感病毒的增殖，發(fā)揮抗病毒作用。2018年9月，三期臨床試驗CAPSTONE-1的研究結(jié)果在頂級醫(yī)學雜志《新英格蘭醫(yī)學期刊》發(fā)表，確定了單劑次瑪巴洛沙韋在減輕流感癥狀（如發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等）、降低流感病毒載量和縮短病毒排毒時間等方面的有效性[9]。

CAPSTONE-1研究論文首頁截圖[9]

瑪巴洛沙韋在CAPSTONE-1研究中的優(yōu)異表現(xiàn)，很容易讓人想到一個問題：既然瑪巴洛沙韋可以降低病毒載量、縮短排毒期，那如果在早期使用，能不能降低將病毒傳播給家人的風險呢？很遺憾的是，對于抗流感病毒能否“阻斷傳播”這個問題，一直以來缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。正是在這個大背景之下，CENTERSTONE研究誕生了。

CENTERSTONE研究是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照3b期臨床試驗，納入了1457例5至64歲的流感患者和2681名2歲及以上家庭接觸者。確診流感患者在癥狀出現(xiàn)后48小時內(nèi)被隨機分配接受瑪巴洛沙韋（726人）或安慰劑（731人）治療，研究的主要終點是患者用藥至第5天，流感在家庭成員間的傳播率。正如文章開頭所示，瑪巴洛沙韋組在5天內(nèi)的病毒傳播率顯著低于安慰劑組（9.5% vs. 13.4%；OR=0.68；P=0.01）。

“我們作為參與的醫(yī)學中心之一，非常有幸加入這項研究?！崩疃痹魅胃嬖V奇點網(wǎng)，“CENTERSTONE是全球首個聚焦抗流感藥物阻斷傳播的三期臨床研究，覆蓋全球272個中心，納入了超過4000名5-64歲的流感患者及其家庭接觸者。尤其值得一提的是，本研究首次納入了大量亞洲和中國人群的數(shù)據(jù)，因此能夠為全球流感防控策略提供重要的亞洲視角?！?/p>

“我認為在抗病毒藥物的臨床研究領(lǐng)域，CENTERSTONE研究是一個非常了不起的嘗試?！瘪T錄召教授也給出了極高的評價，“這個研究顯示，流感患者在發(fā)病早期服用瑪巴洛沙韋，可以將流感病毒傳染給家庭成員的風險降低32%。這個數(shù)據(jù)非常振奮人心，說明瑪巴洛沙韋不僅能有效緩解患者自身的病情，對阻斷家庭內(nèi)流感傳播也起到了重要作用?！?/p>

筑起家庭的防護網(wǎng)

在流感傳播鏈條中，家庭始終是一個“高風險地帶”。

與學校、辦公室、公共交通等接觸場景相比，家庭內(nèi)部的接觸頻次更高、持續(xù)時間更長，成員之間缺乏防護意識或防護行為普遍難以維持。一旦有成員感染，病毒往往能在極短時間內(nèi)波及全家。有研究數(shù)據(jù)顯示，在家庭中，從首發(fā)病例發(fā)病到次發(fā)病例出現(xiàn)癥狀，平均僅需三天左右[7]。這種“短潛伏、高頻接觸”的傳播特征，使家庭成為流感防控中極具挑戰(zhàn)性的節(jié)點。

不僅傳播速度快，家庭在整個流感病毒傳播網(wǎng)絡(luò)中的比重也遠高于多數(shù)人的想象。一項建模研究顯示，在非大流行年份，大約有30%的流感感染事件都發(fā)生在家庭內(nèi)部；而在流感大流行期間，這一比例并未出現(xiàn)明顯下降[10]。這表明，不論疫情強弱、傳播廣度如何波動，家庭始終是流感病毒得以持續(xù)傳播的“基礎(chǔ)盤”。

因此，正視家庭在流感傳播所處的地位，將其作為防控的前置場所，而不是防控的盲點，對于提升整體防控效率、保護高風險人群，具有不可替代的重要意義。特別是，我國家庭結(jié)構(gòu)具有多代同堂的特點，兒童、老人、孕婦等脆弱人群接觸密切，這部分人群一旦被感染，進展為重癥甚至住院的風險將顯著升高，進一步放大了流感的傳染性和對家庭成員的健康威脅。

CENTERSTONE研究的重要意義，正是揭示了抗病毒治療在“個人治療+家庭防護”中的雙重價值?！癈ENTERSTONE提供的‘以治促防’策略的核心，是通過及時對流感患者進行抗病毒治療，快速高效降低其病毒排毒，從而減少其傳播力。這不僅對患者本人有益，更能形成對家中其他成員，尤其是兒童、老年人、慢性病患者等脆弱人群的保護屏障?！崩疃痹淌诟嬖V奇點網(wǎng)。

他還強調(diào)，即便這些脆弱人群已經(jīng)感染，及時服用瑪巴洛沙韋仍可發(fā)揮保護作用，為家庭筑好流感防線，“早期治療可縮短病程、減輕癥狀、降低并發(fā)癥風險，進而保障生命安全。此外，患病的老人或孩子往往需要家庭照護者的陪伴與照料，若能盡早治療，也可降低照護者被傳染的可能性，是一種雙向保護”。

其實，影響家庭防控的最大障礙，往往不是藥品可及性，而是對流感的輕視。不少年輕人仍抱有“流感是小病”的觀念，或者把流感誤認為普通感冒，選擇“硬扛”或“等幾天看看”，殊不知這段時間正是傳播的高峰。

“普通感冒的表現(xiàn)主要是流涕、打噴嚏、輕微咳嗽，狀態(tài)整體尚可”，李侗曾教授解釋，“而流感更像是身體突然'兵敗如山倒'，除了咳嗽、發(fā)熱，還有非常明顯的乏力、肌肉酸痛、頭痛等全身癥狀?！绷硗?，還可以結(jié)合流行季節(jié)做判斷。每年11月至次年2月是我國北方的流感高發(fā)期，南方還有夏季流感，如果此時出現(xiàn)全身癥狀，并伴隨周邊人群相繼發(fā)病，就應(yīng)高度警惕，及時就醫(yī)并考慮使用抗病毒藥物。此時，采取行動的“三板斧”應(yīng)迅速落實：早診斷、早隔離、早用藥。目前，家庭中可以使用的快速抗原檢測或上門核酸檢測服務(wù)已逐步普及，明確診斷不再困難。而在明確感染后，盡快采取隔離措施，遠離人群，并盡早使用抗病毒藥物的意識仍需提高。

李侗曾教授特意提醒道，在家庭流感防控中，年輕人不是免疫者，更不是無責者?！凹抑心贻p人如果感染流感，可能自身可以'扛過去'，但如果及時接受抗病毒治療，不僅能自我恢復更快，還能減少傳播風險。尤其是在家中有老人、孩子、孕婦等脆弱人群的情況下，年輕人及時用藥，對家人也是一種保護?！?/p>

疫苗之外的保障，群體防控的新力量

秉持著“治療即預防”的核心，CENTERSTONE試驗不僅推動了流感防控從個人治療向家庭防御的轉(zhuǎn)變，更為群體性預防策略提供了堅實支撐。

學校、托幼機構(gòu)、養(yǎng)老院、工廠、監(jiān)所、醫(yī)院病房……這些封閉、高密度、高頻接觸的人群環(huán)境，構(gòu)成了流感傳播鏈條中最難防守的環(huán)節(jié)。在這些公共場所中，流感病毒傳播迅速、變異頻繁，單靠個體防護難以構(gòu)筑起穩(wěn)固的防線。

接種疫苗作為首選、最優(yōu)先推薦的流感預防手段，不僅可以有效預防流感病毒感染，也有助于減少感染后發(fā)生并發(fā)癥的風險[5]。然而，“與其他疾病類型的疫苗不同，流感疫苗面臨幾個挑戰(zhàn)，”馮錄召教授告訴奇點網(wǎng)。

“首先，流感病毒變異頻繁，因此疫苗需要每年根據(jù)流行毒株進行更新，接種也必須每年進行。其次，受限于當前的疫苗生產(chǎn)工藝，流感疫苗的保護效力普遍處于中等水平，預防感染和發(fā)病的效果一般為50%-70%左右，難以達到像部分疫苗那樣95%以上的高保護效果。另一個現(xiàn)實挑戰(zhàn)是，我國的流感疫苗尚未納入國家免疫規(guī)劃，屬于非免疫規(guī)劃疫苗，整體來看仍然處于‘自愿自費’的模式，全國范圍內(nèi)的流感疫苗接種率常年維持在4%左右。”

因此，在中小學校、養(yǎng)老機構(gòu)等高傳播風險場所，僅依賴疫苗并不足以建立群體免疫屏障?！叭缦Ｍ麥p少群體中的疫情暴發(fā)，達到對流感傳播的有效控制，就需要至少50%以上的人完成接種，”馮錄召教授表示。

在這樣的現(xiàn)實背景下，抗病毒藥物作為群體性防控的補位手段，展現(xiàn)出越來越強的戰(zhàn)略潛力。CENTERSTONE研究本身雖然聚焦于家庭這一單元，但其實質(zhì)邏輯“以治療源頭控制傳播”的理念具備高度外推性，體現(xiàn)了抗病毒藥物從“個體療效”向“傳播控制”這一更宏觀目標的拓展，完全適用于養(yǎng)老院、學校、托管機構(gòu)等場所。

“CENTERSTONE研究為我們提供了一個全新的思路?！瘪T錄召教授指出，“我們原來普遍認為，抗病毒藥物的作用主要在于‘治療’個體患者。但事實上，未來抗病毒藥物的應(yīng)用應(yīng)當在治療的同時，也被納入‘延緩傳播、減少疫情暴發(fā)’的防控策略中加以考慮?！瘪T錄召教授還提及自己的科研團隊目前剛剛完成的一項模型研究，對比了瑪巴洛沙韋與奧司他韋在中國社區(qū)對減少流感傳播的效果，同樣證實了瑪巴洛沙韋具有更優(yōu)的效果，再次肯定了其對中國人群的獲益。

目前我國的流感防控策略，主要包括建立覆蓋全國的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、強化重點場所疫情處置、推廣疫苗接種、強調(diào)高危人群早期用藥和公眾健康教育。CENTERSTONE研究則為這一防控體系提供了新的補強方向，馮錄召教授提到，“我們需要認真思考，如何將這些新手段更好地融入到我國的流感防控體系中，尤其是針對重點人群、重點場所，進一步提高干預的及時性和覆蓋面。”

“未來的防控策略必須是多元化的。一方面要努力提升疫苗接種率，另一方面，也可以考慮將抗病毒藥物作為補充手段，通過暴露后預防、以治促防等策略，控制流感在高風險場所的傳播中，”馮錄召教授總結(jié)道

李侗曾教授還向奇點網(wǎng)分享了CENTERSTONE對于基層醫(yī)療建設(shè)的意義。他表示，CENTERSTONE研究明確了抗病毒藥物在阻斷傳播中的價值，應(yīng)推動基層醫(yī)生轉(zhuǎn)變觀念，重視“早診斷、早用藥”的防控意義。尤其是在發(fā)病48小時內(nèi)啟動治療，不僅有助于患者自身康復，更能降低傳染他人的風險。對于老年人、孕婦、兒童和慢病患者等高危人群，應(yīng)在高度懷疑時優(yōu)先用藥，不必等待確診。此外，他還強調(diào)提升抗病毒藥物的可及性和規(guī)范使用培訓，確保基層醫(yī)生能在第一時間完成診斷并提供有效治療。

總之，CENTERSTONE研究的意義不僅在于提供了一項新藥的臨床數(shù)據(jù)，更在于它開啟了一個新的公共衛(wèi)生理念：將抗病毒藥物視為阻斷傳播的重要手段，納入日常的家庭流感預防，甚至高流行強度下的群體干預體系中。這種策略，既可在疫苗保護不充分的人群中作為補充，也能在新型病毒暴發(fā)早期協(xié)助遏制疫情，為疫苗研發(fā)和接種爭取更多時間，為高危人群筑起更多層次的防護，實現(xiàn)“從以往‘治療患者本人’逐漸轉(zhuǎn)向‘控制人群傳播’，從個體管理轉(zhuǎn)向群體干預”的轉(zhuǎn)變。

馮錄召 教授

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院群醫(yī)學及公共衛(wèi)生學院

?中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院研究員，博士生導師，群醫(yī)學及公共衛(wèi)生學院副院長，病原體感染防控教育部重點實驗室副主任

?兼任WHO新型流感疫苗全方位價值評估咨詢組專家

?國家健康科普專家?guī)焓着蓡T

?第一屆國家疾病預防控制標準委員會傳染病標準專業(yè)委員會委員

?中華預防醫(yī)學會旅行衛(wèi)生專業(yè)委員會主任委員

?中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協(xié)會疫苗與健康分會會長

?北京預防醫(yī)學會副會長 ?研究方向主要為傳染病流行病學、群醫(yī)學

?以第一或通訊作者在Lancet、BMJ、Lancet Public Health、Nature Communications等期刊發(fā)表130余篇學術(shù)論文。主編/副主編教材、著作、科普書籍5部

?主持科技部科技基礎(chǔ)資源調(diào)查專項、北京市自然科學基金-海淀原始創(chuàng)新聯(lián)合基金重點項目、比爾及梅琳達·蓋茨基金會項目。獲省部級科技獎勵8項，科普獎勵1項

李侗曾 教授

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院

?首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師、醫(yī)學博士

?首都醫(yī)科大學感染性疾病學教研室副教授

?北京中西醫(yī)結(jié)合學會 感染病專業(yè)委員會常務(wù)委員

?北京預防醫(yī)學會 感染病學專業(yè)委員會委員

?北京中西醫(yī)結(jié)合學會 環(huán)境與健康專業(yè)委員會委員

?中國性學會 性教育分會副主任委員

?北京圍手術(shù)期醫(yī)學研究會感染分會常務(wù)委員

?北京醫(yī)學會醫(yī)療鑒定專家

?北京第四屆健康科普專家

?中國醫(yī)師學會健康傳播工作委員會委員

?國家衛(wèi)生健康委員會百姓健康頻道（CHTV）新媒體傳播委員會常務(wù)委員

?北京整合醫(yī)學學會健康科普工作委員會常務(wù)委員

?長期從事感染與傳染性疾病的臨床、教學、科研及科普工作，對疑難、重癥及新發(fā)突發(fā)傳染病診療具有豐富的臨床經(jīng)驗

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本文作者丨張艾迪 & BioTalker