大量的臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明肥胖與感染重癥COVID-19疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高之間密切相關(guān)。世界衛(wèi)生組織（WHO）和CDC指出，肥胖（BMI ≥30）是COVID-19重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2021發(fā)表在Nature Reviews Endocrinology的一項(xiàng)研究顯示肥胖患者住院風(fēng)險(xiǎn)增加 113%，ICU需求增加 74%，死亡風(fēng)險(xiǎn)提升 48%。

　　肥胖動(dòng)物模型在闡明其潛在機(jī)制和促進(jìn)對(duì)嚴(yán)重COVID-19的全面了解方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。瘦素缺陷小鼠是最常用的肥胖模型（瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的多肽類激素，由肥胖基因（ob）編碼，調(diào)節(jié)人類的各種生理過程。先天性瘦素缺乏可導(dǎo)致人類嚴(yán)重肥胖）。一些理論認(rèn)為，肥胖個(gè)體血清中游離瘦素水平的升高可能導(dǎo)致瘦素抵抗，可能導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子分泌不平衡，并增加對(duì)自身免疫性疾病和病毒感染的易感性。然而，目前的研究尚不能確定瘦素失調(diào)是否與SARS-CoV-2感染的肥胖患者的嚴(yán)重病理表現(xiàn)如細(xì)胞因子風(fēng)暴或急性肺損傷有關(guān)。

　　2025年2月，石正麗團(tuán)隊(duì)在iScience發(fā)表了肥胖患者更容易感染重癥COVID-19的最新研究，他們使用基因編輯的瘦素敲除肥胖倉(cāng)鼠建立了一個(gè)嚴(yán)重的COVID-19病毒感染模型，該模型表現(xiàn)出強(qiáng)大的病毒復(fù)制、嚴(yán)重的肺部病變、明顯的臨床癥狀和致命的感染。

　　使用CRISPR-Cas9，研究人員成功建立了瘦素敲除（Leptin-/-）肥胖倉(cāng)鼠模型，該模型表現(xiàn)出顯著更高的體重增加、血脂異常以及肝腎功能受損，Leptin-/-倉(cāng)鼠比野生型倉(cāng)鼠多增重10-30%。為建立肥胖相關(guān)感染模型，研究人員分別將WT倉(cāng)鼠和Leptin-/-倉(cāng)鼠鼻內(nèi)感染SARS-CoV-2病毒后每天監(jiān)測(cè)體重、臨床癥狀和生存情況。結(jié)果顯示，感染新冠后Leptin-/-倉(cāng)鼠的體重下降比野生型倉(cāng)鼠更明顯，且死亡率高達(dá)40%。此外，在感染后3天，Leptin-/-倉(cāng)鼠的上呼吸道和下呼吸道中檢測(cè)到的病毒載量均顯著高于野生型小鼠，病理評(píng)分也顯示Leptin-/-倉(cāng)鼠在3-14dpi期比WT倉(cāng)鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肺組織損傷。

　　為了研究WT和Leptin-/-倉(cāng)鼠不同亞型細(xì)胞的肺細(xì)胞微環(huán)境如何變化，研究人員對(duì)倉(cāng)鼠的肺組織進(jìn)行了scRNA-seq分析。在Leptin-/-倉(cāng)鼠中發(fā)現(xiàn)了更高比例的SARS-CoV-2-RNA陽(yáng)性細(xì)胞，這表明Leptin-/-倉(cāng)鼠對(duì)SARS-CoV-2感染的易感性增加。就免疫細(xì)胞而言，SARS-CoV-2感染后野生型倉(cāng)鼠的中性粒細(xì)胞減少，NK/T細(xì)胞比例略有上升趨勢(shì)。而Leptin-/-倉(cāng)鼠的中性粒細(xì)胞增加，NK/T細(xì)胞比例略有下降趨勢(shì)。此外，Leptin-/-倉(cāng)鼠NK/T細(xì)胞的病毒陽(yáng)性率較高，提示NK/T細(xì)胞因感染可能受到損傷，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫功能受損。

　　利用感染前和感染后的肺組織的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，他們發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞來源的肺泡巨噬細(xì)胞（MD-AM）在肺過度炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而不同分化的細(xì)胞命運(yùn)和被抑制的TREM2依賴的氣泡細(xì)胞增多共同導(dǎo)致了肥胖倉(cāng)鼠的感染病毒后的嚴(yán)重后果。此外，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，在BMI較高的ICU患者中，TREM2表達(dá)和TREM2依賴的氣泡增多顯著降低。研究人員提取了MD-AM亞群（C1-C8），并將其分為抗炎細(xì)胞（C1-C5）和促炎細(xì)胞（C6-C8），他們發(fā)現(xiàn)，在BMI水平為2級(jí)的患者中，TREM2陽(yáng)性細(xì)胞的比例增加，TREM2的表達(dá)也升高。這些數(shù)據(jù)為深入了解與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重SARS-CoV-2感染的機(jī)制提供了見解，強(qiáng)調(diào)TREM2是解決與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重COVID-19的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。