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看到全中團(tuán)隊(duì)拿出世界領(lǐng)先實(shí)績(jī)，而且發(fā)在《自然》這樣的頂級(jí)期刊上，奇點(diǎn)糕也是感覺蠻自豪的！

我國(guó)在豬肝移植這一項(xiàng)上，可以說成果大大的有。

2024年3月，西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)宣布完成全球首例基因編輯豬-人異種肝臟移植；2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)成功在一名肝癌患者中完成了豬肝移植；2025年1月，西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)宣布實(shí)現(xiàn)基因編輯豬肝臟對(duì)人肝臟的完全替代。每一步，都具有重大的科學(xué)意義。

今日，《自然》雜志發(fā)表了西京團(tuán)隊(duì)的研究論文（也就是2024年3月那次），為我們更詳細(xì)地介紹了世界首例基因編輯豬-人肝移植的研究細(xì)節(jié)。研究通訊作者為西京醫(yī)院竇科峰、王琳、董海龍。

論文題圖

作為很多疾病治療終極武器的器官移植，受限于供體的短缺，很難讓所有患者都受益。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球的器官移植需求僅有10%能被滿足，更多的患者在等待供體器官的路上告別世界。

而豬的臟器因?yàn)榕c人類大小相近，成了異種供體器官的好來源。近幾年，已經(jīng)有不少研究嘗試了豬器官向人類的移植，主要集中在心臟、肝、腎這三大領(lǐng)域。

關(guān)注過之前報(bào)道的讀者一定還記得，豬器官移植到人類的主要困難在于大量會(huì)造成免疫排斥的不相容分子和其基因組內(nèi)攜帶的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。為了避免這些問題，基因編輯就成了必要的手段。

本研究中采用的基因編輯豬是來自我國(guó)生物企業(yè)自主研發(fā)的一種基于Bama微型豬的6基因編輯體，敲除了介導(dǎo)超急性排斥反應(yīng)的α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（GGTA1）、β-1,4-N-乙酰-半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2（B4GALNT2）、N-羥基神經(jīng)氨酸（CMAH），轉(zhuǎn)入了人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（CRP）CD46和CD55，這二者有助于減輕排斥反應(yīng)并延長(zhǎng)異種移植物存活。此外，還轉(zhuǎn)入了人血栓調(diào)節(jié)蛋白（THBD），這可以激活抗血栓形成蛋白C、防止凝血。

手術(shù)受體是一名腦死亡患者，手術(shù)采用了異位輔助移植的方案，也就是說不切除患者原本的肝臟，直接將基因編輯豬肝臟移植入體內(nèi)，移植肝產(chǎn)生的膽汁倒流至體外以供分析。10天的觀察期結(jié)束后切除移植肝，用人工血管重建受體的下腔靜脈（IVC）。

手術(shù)方案

在再灌注2個(gè)小時(shí)后，豬肝開始產(chǎn)生金黃色膽汁，并隨時(shí)間增加，豬肝源性白蛋白水平也顯著增加。二者的含量并不多，但足以證明豬肝可在人體內(nèi)存活并運(yùn)作。

值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)，移植后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平正常，但天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）在術(shù)后短暫急劇增加后下降。這種差異應(yīng)該與移植物功能障礙無關(guān)，但具體成因不清楚。

肝功能的其他指標(biāo)也基本在正常范圍內(nèi)，膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）水平在研究后期有所升高。

移植肝產(chǎn)生的膽汁和其他肝功能指標(biāo)變化

研究結(jié)束后對(duì)移植肝的組織學(xué)進(jìn)行分析，存在輕微的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但并未發(fā)現(xiàn)免疫排斥。研究者觀察到，第10天收集的受體原始肝組織存在輕微肝內(nèi)膽汁淤積，可能是膽紅素和γ-GGT升高的原因。

研究者還觀察到，相較術(shù)前，第10天收集的豬肝肝細(xì)胞增殖顯著升高、星狀細(xì)胞活化降低、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞增殖增加，說明移植肝可再生、無免疫排斥和纖維化。顯微結(jié)果也沒有觀察到病毒顆粒。

組織學(xué)分析

受體在觀察期也使用免疫抑制藥物。其中甲潑尼龍、他莫克司、嗎替麥考酚酯常規(guī)使用，依那西普和利妥昔單抗間歇性使用。總體來說，受體炎癥指標(biāo)良好，說明炎癥得到了有效的控制。

患者的免疫監(jiān)控

研究者討論了ALT和AST水平差異的可能原因，這在之前的動(dòng)物研究中未見觀察。檢索資料后，研究者發(fā)現(xiàn)，在此前的另一項(xiàng)豬-人心臟移植案例中，存在早期AST峰值。AST是心肌細(xì)胞釋放的，研究者認(rèn)為，這或許意味著需要在肝移植早期評(píng)估心肌損傷，并在必要時(shí)刻實(shí)施藥物保護(hù)。

受限于短暫的觀察期，這項(xiàng)研究無法分析長(zhǎng)期移植后異種移植物的功能改變，也不足以證實(shí)豬肝可完全替代人類肝臟功能。

不過在今年1月，西京同一團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了豬-人全肝原位移植。據(jù)新聞報(bào)道各項(xiàng)指標(biāo)反應(yīng)良好，期待他們公布更詳細(xì)的信息。

參考資料：

[1]Tao, KS., Yang, ZX., Zhang, X. et al. Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08799-1

本文作者丨代絲雨