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　　拿美國兩個(gè)RNA疫苗為例，他們?cè)O(shè)計(jì)用的序列是當(dāng)時(shí)已知的美國第一個(gè)病例，一位來自武漢的華人病理組織里分離的病毒，學(xué)名叫USA/WA1/2020。半年后，一個(gè)來自英國的新毒株因?yàn)樗鼜?qiáng)的傳播力而慢慢取代了原始版本，這個(gè)毒株在后來新的希臘字母名命系統(tǒng)中被叫做阿爾法α，意思是在初始疫情之后出現(xiàn)的第一個(gè)主要變種。

　　時(shí)過境遷，一年半過去了，現(xiàn)在的毒株世代已經(jīng)被名命到了Mu，其中最著名的當(dāng)然是那個(gè)在各國都掀起了疫情新高的德爾塔。有文獻(xiàn)表明它在潛伏期復(fù)制速率比老毒株快一千倍，在七月份就占了病例的80%以上，讓阿爾法的比例都下降到了個(gè)位數(shù)，至于當(dāng)年設(shè)計(jì)疫苗的那個(gè)USA/WA1/2020母毒株，恐怕早就銷聲匿跡了。

　　但是我們今天打進(jìn)胳膊的疫苗，卻依然是針對(duì)這個(gè)早就不存在了的原始毒株而設(shè)計(jì)的老版本。

　　這主要的原因是，毒株雖然在變，但是老版本疫苗依然保存有效率。但是，有效率的下降也是公認(rèn)的，下圖是不久前美國退伍軍人醫(yī)保機(jī)構(gòu)發(fā)表的大數(shù)據(jù)，顯示從今年3月到9月間，即使是最強(qiáng)的RNA疫苗，他們的保護(hù)率也從90%以上跌到了50%左右，很難讓人相信這樣的衰減和新毒株的涌現(xiàn)沒有關(guān)系。

　　我在半年前的曾經(jīng)做過一個(gè)總結(jié)：

　　牛津/阿斯利康腺病毒疫苗，針對(duì)英國突變株B1.1.7（阿爾法）有75%的一個(gè)不錯(cuò)的保護(hù)率，但是針對(duì)南非變種B.1.351下降到了10%，逼得南非不得不一度取消了對(duì)該疫苗的訂單；

　　Novavax的蛋白亞基疫苗，針對(duì)英國B1.1.7保護(hù)率為86%，而對(duì)南非變種是50%；

　　強(qiáng)生疫苗對(duì)以上兩種毒株的保護(hù)率類似，分別為64%， 66%；

　　輝瑞疫苗在以色列的一個(gè)小型研究中，對(duì)南非變種的保護(hù)率較其他毒株為低，盡管輝瑞的CEO對(duì)他家產(chǎn)品的廣譜抗毒性還是有很強(qiáng)的信心；

　　科興滅活疫苗在以P.1（伽馬）為主的巴西臨床試驗(yàn)中，報(bào)出的保護(hù)率為50%左右。

　　很顯然，老疫苗對(duì)新毒株的威懾力雖然下降了，但是人們還認(rèn)為它“足夠”好，能湊合用。問題是，這個(gè)湊合要湊合到什么時(shí)候？

　　當(dāng)時(shí)讓疫苗廠家比較頭疼的這個(gè)南非變體，學(xué)名叫做貝塔，是緊隨英國突變體阿爾法之后的。但是這兩天南非又放了一顆衛(wèi)星，是一個(gè)具有一些令人不安特質(zhì)的新毒株，現(xiàn)在的名字叫B.1.1.529，據(jù)說即將被命名為“牛”（希臘字母Nu）。

　　先看看傳播力，和之前的毒株貝塔和德爾塔比，這個(gè)牛毒株的增長簡直就是垂直的（紅線）。目前的測試樣本量比較小，只有77份感染樣本，但全部都是這個(gè)牛毒株。現(xiàn)在只能寄希望更大規(guī)模的篩查告訴我們它的傳播速度沒這么快。

　　再看牛毒株的突變率，和原始株相比，它有三十多個(gè)氨基酸的突變，全部集中在和人體細(xì)胞結(jié)合的刺突蛋白上，比已經(jīng)夠糟糕的德爾塔還多一倍。

　　我們關(guān)心這個(gè)刺突蛋白的原因有兩個(gè)，第一是該刺突的突變可能直接影響病毒對(duì)宿主細(xì)胞的結(jié)合力，也就是傳播力，那么上面的這個(gè)傳播圖已經(jīng)部分地回答了這個(gè)問題；第二個(gè)原因是，新冠感染或者疫苗誘發(fā)出來的免疫力，比如抗體的中和性，主要都是針對(duì)這個(gè)刺突蛋白的。那么一個(gè)很自然的擔(dān)憂是，既然刺突蛋白已經(jīng)大幅度變化了，我們靠打疫苗培養(yǎng)出來的免疫力，還剩下多少？

　　華盛頓大學(xué)有個(gè)搞免疫的專家前一段在《自然》發(fā)了一篇文章，他們對(duì)新冠刺突蛋白做了大量隨機(jī)突變，然后用高通量篩選的方法測試這些突變對(duì)各種商業(yè)化刺突蛋白抗體的結(jié)合力，做了一個(gè)圖放在下面，這個(gè)圖的橫坐標(biāo)是刺突蛋白氨基酸的位點(diǎn)，縱坐標(biāo)是這個(gè)氨基酸如果變化了，造成的免疫力的下降數(shù)值。然后他們把這個(gè)牛毒株所有的突變點(diǎn)顯示在圖上，結(jié)果不樂觀，好幾個(gè)突變點(diǎn)都位于對(duì)維系免疫力至關(guān)重要的位置上（紅色），比如E484, G446, K417, & Q493（字母代表氨基酸種類，數(shù)字是突變位點(diǎn)）。

　　他們都變了，那么疫苗誘導(dǎo)出來的免疫力也就岌岌可危。

　　德爾塔變體肆虐都超過半年了，我們都沒有用上為德爾塔度身定做的新疫苗?？磥硎窃O(shè)計(jì)出一個(gè)針對(duì)新毒株的升級(jí)版真的是花費(fèi)時(shí)日，好東西值得等待！

　　其實(shí)這是一個(gè)誤解，說一句不怕得罪人的話，設(shè)計(jì)RNA疫苗并不象群眾想象的那么難。拿輝瑞的疫苗來說，它的RNA序列其實(shí)就是囫圇吞棗地把病毒刺突蛋白的整個(gè)基因片段給拿了過來，最多是為了增加蛋白的穩(wěn)定性而做了一些分子上的小改。

　　也就是說，RNA技術(shù)其實(shí)有潛力在新毒株出現(xiàn)的第一時(shí)間就推出升級(jí)版本。

　　他的生產(chǎn)過程是先在一個(gè)叫質(zhì)粒的載體中放入刺突蛋白的DNA序列，大規(guī)模生產(chǎn)后，用體外的生化反應(yīng)把DNA序列變成RNA，化學(xué)修飾加工后再和脂質(zhì)體融合，分裝后成為打進(jìn)我們胳膊的疫苗。由于整個(gè)過程高度程序化和自動(dòng)化，把德爾塔或者牛毒株獨(dú)特的突變圖譜設(shè)計(jì)進(jìn)入疫苗序列，在實(shí)際的工業(yè)化過程中，可能真的就像在電腦上改30個(gè)字母一樣簡單。

　　這正是RNA疫苗技術(shù)的優(yōu)勢(shì)所在。

　　在新冠疫苗接種中，有一個(gè)廣泛的擔(dān)心的RNA技術(shù)太新了，很多人更信任傳統(tǒng)的技術(shù)，比如以Novavax為代表的蛋白質(zhì)疫苗技術(shù)，它的原理是在發(fā)酵罐中生產(chǎn)純化的病毒抗原蛋白質(zhì)（刺突），然后打進(jìn)人體刺激免疫。這種技術(shù)最成功的代表是乙肝疫苗，人乳頭瘤病毒疫苗（防宮頸癌）。后者據(jù)說在深圳是一針難求。在英國，托Merck的人乳頭瘤病毒疫苗的福，女性宮頸癌的發(fā)生率下降90%（梅艷芳如果生對(duì)了時(shí)候，她不會(huì)死）。

　　但是病毒蛋白疫苗的升級(jí)換代比RNA就難。因?yàn)椴《镜鞍椎墓I(yè)化生產(chǎn)分離純化流程要取決于它的物理化學(xué)特性，而刺突蛋白的突變恰恰就改變了他們的物化特性。比如之前南非新毒株中有一個(gè)所謂的E484K突變，就是在原始毒株484位置的谷氨酸（E)，一個(gè)巨大的負(fù)電荷，被一個(gè)帶強(qiáng)正電荷的賴氨酸給取代了。如此一來，如果刺突蛋白的生產(chǎn)依賴離子交換樹脂的話（細(xì)節(jié)不知道，因?yàn)樯a(chǎn)過程是Novavax的商業(yè)秘密），那么生產(chǎn)條件就需要重新優(yōu)化摸索，這是一個(gè)費(fèi)時(shí)耗力的過程。

　　而這樣突變對(duì)RNA疫苗的影響很小，因?yàn)椴还苁荄NA還是RNA，整條核酸鏈都是攜帶無數(shù)負(fù)電荷的大分子，484位置的谷氨酸（E）的遺傳密碼，和賴氨酸的遺產(chǎn)密碼在理化性質(zhì)上沒大差，生產(chǎn)過程不受影響。

　　既然這么簡單，為什么RNA疫苗的推陳出新還是如此慢呢？新毒株的命名都到了第13位的Nu, 我我們打的依然是最原始版本的疫苗？

　　這是因?yàn)橄匏龠^程不在于科技和工藝，主要在政府的監(jiān)管。

　　比如，如果FDA絕對(duì)高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求的話，他們會(huì)要求疫苗廠家做臨床試驗(yàn)，證明新版疫苗能切實(shí)減少新毒株的感染。但是在現(xiàn)在顧頭不顧腚的全球疫情危急時(shí)刻，這樣的高標(biāo)準(zhǔn)也許不合時(shí)宜了。但是至少FDA會(huì)要求藥廠做起碼的安全劑量試驗(yàn)和血清試驗(yàn)，能證明新疫苗誘導(dǎo)的志愿者血清能夠在體外抑制新毒株才行。這都需要時(shí)間。

　　另外藥廠自己也要克服種種困難，付出相當(dāng)?shù)耐度耄拍馨岩粋€(gè)看似簡單的版本升級(jí)真正在大規(guī)模工業(yè)化中實(shí)現(xiàn)。改變RNA的序列，盡管在這個(gè)先進(jìn)平臺(tái)上算是一個(gè)簡單改動(dòng)，但是動(dòng)一發(fā)而牽全身，他們要完成的內(nèi)部的培訓(xùn)，監(jiān)控，質(zhì)量控制，提交給FDA的各種技術(shù)文件，都將是一個(gè)天文數(shù)字。

　　所以綜合起來，還是求穩(wěn)最好，既然原始疫苗版本依然有相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)性，那么就繼續(xù)湊合下去。

　　但我要說，在這瞬息萬變的疫情緊逼下，這種按部就班的方式不一定合適了，我們需要一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)和收益的平衡。當(dāng)萬事小心求穩(wěn)為主的方略造成了應(yīng)對(duì)疫情的延誤，就必須大膽求變。

　　美國不是沒有過教訓(xùn)。

　　在疫情早期，由于CDC把什么都抓在自己手中，美國的核酸測試能力有限。而很多大學(xué)科研機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室是有這個(gè)能力的，可是FDA堅(jiān)持，他們必須在投入抗疫實(shí)戰(zhàn)之前提交大量復(fù)雜的文件給他們審閱，而準(zhǔn)備這些文件需要的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，完全不低于設(shè)計(jì)測試方法的科技含量。這一下子就把很多能人給難住了。所以美國早期的疫情泛濫，卻沒有被及時(shí)抓住和發(fā)現(xiàn)，禍患遺毒至今。

　　南非再一次發(fā)現(xiàn)牛毒株，讓世界膽寒。這再一次證明了全球接種的重要性，非洲大陸正是全世界的短板。下面這個(gè)半年前的圖展示了各大洲的接種率，非洲就像是一條平線，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，到現(xiàn)在改善的也有限。

　　拿南非來舉例，由于很多網(wǎng)上的不實(shí)宣傳，很多華人誤以為種族隔離時(shí)代的南非是“世界發(fā)達(dá)國家”，國力強(qiáng)大。其實(shí)那也許只適用于有特權(quán)的5%左右的白人階層，南非的黑人人口接近90%，拜多年嚴(yán)酷的種族隔離政策所賜，生活狀況公共衛(wèi)生條件極差，這個(gè)短處在全球大疫情的背景下被暴露無遺，他們的人口完全接種率才20%多一點(diǎn)，比反疫苗勢(shì)力非常猖狂的美國還差很多很多。

　?。▓D片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　參考資料：

　　https://www.statnews.com/2021/07/20/delta-variant-surges-to-83-of-sequenced-covid-19-cases-in-the-u-s-cdc-says/

　　https://www.nature.com/articles/d41586-021-03552-w

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-04005-0

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7809486/

　　https://www.statnews.com/2021/11/09/uk-eliminating-cervical-cancer-us/

　　END

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