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新冠病毒的起源是一個(gè)科學(xué)難題，病毒的基因組突變特征為追溯其進(jìn)化歷程提供了新證據(jù) | 圖源：pixabay.com

撰文｜魏昌碩 郇慶

為什么新冠病毒的起源會(huì)存在科學(xué)爭(zhēng)議？

新冠病毒是有記錄以來與人類交手的第七種冠狀病毒 [1] 。冠狀病毒是危害人類健康的老對(duì)手，為什么偏偏新冠病毒的起源存在科學(xué)爭(zhēng)議呢？新冠病毒的幾個(gè) “親戚”，同屬于β屬冠狀病毒的非典病毒 （SARS-CoV） 和中東呼吸綜合征病毒 （MERS-CoV） 它們的起源過程是如何確定的？同樣的方法為什么不適用于新冠病毒呢？

對(duì)于非典病毒和中東呼吸綜合征病毒，在這兩次疫情的暴發(fā)初期，科學(xué)家們分別在果子貍和駱駝中分離出與他們序列相似度超過99%的同源病毒，隨后，又進(jìn)一步在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的冠狀病毒 [2,3,4] 。這些證據(jù)顯示，蝙蝠是冠狀病毒的自然宿主，而果子貍和駱駝則分別是非典病毒和中東呼吸綜合征病毒的中間宿主，兩種病毒均起源于自然界。

然而，對(duì)于新冠病毒，科學(xué)家們尚未從野生動(dòng)物中分離到與其序列足夠相似的病毒。目前已報(bào)道的最為相近的病毒是從菊頭蝠中測(cè)序得到的蝙蝠冠狀病毒RaTG13，與新冠病毒序列的相似度僅為96% [5] 。據(jù)科學(xué)家推測(cè)，新冠病毒與RaTG13的進(jìn)化分歧大約發(fā)生在1969年，到2019年疫情暴發(fā)，新冠病毒在這50年之中積累了500多個(gè)突變 [6,7] 。這500多個(gè)突變就如同一道鴻溝，橫亙?cè)谛鹿诓《舅菰吹牡缆飞�，讓新冠的起源成為一個(gè)科學(xué)難題（圖1） 。

圖1新冠病毒的起源是一個(gè)科學(xué)難題。圖源：參考資料[9]

新冠病毒的基因組突變特征，或可幫助追溯其進(jìn)化歷程

雖然目前還沒有找到序列與新冠病毒足夠相似的冠狀病毒，但是已有的冠狀病毒基因組序列中，是否隱藏著新冠病毒進(jìn)化的蛛絲馬跡？這些信息是否可以用來追溯其起源歷程呢？

我們先來想象這樣一種場(chǎng)景，假設(shè)我們想知道某個(gè)人曾經(jīng)在哪個(gè)地區(qū)生活過，遺憾的是，這個(gè)人的履歷信息是一片空白，因此我們并沒有直接證據(jù)來判斷他的經(jīng)歷。但是由于每個(gè)地區(qū)都有自己的獨(dú)特的方言，在這一地區(qū)生活過的人或多或少帶有一些口音。因此，這個(gè)人的口音就可以成為判斷其生活經(jīng)歷的重要證據(jù)。

新冠病毒的現(xiàn)有序列數(shù)據(jù)中會(huì)不會(huì)有這種 “口音” 信息呢？科學(xué)家們把目光轉(zhuǎn)移到了在疫情暴發(fā)前新冠病毒基因組上發(fā)生的500多個(gè)突變上。組成新冠病毒基因組序列的堿基共有4種，分別是A、U、C、G。每一種堿基都可以突變成另外3種，因此在病毒基因組上，共有4×3=12種突變類型。當(dāng)病毒在宿主細(xì)胞中擴(kuò)增時(shí)，12種突變類型的發(fā)生頻率不盡相同，因此病毒基因組上檢測(cè)到的12種突變類型數(shù)目的相對(duì)比例，就組成了病毒的突變頻譜。

中科院遺傳發(fā)育所的研究者利用一種全新的方法鑒定了新冠病毒在細(xì)胞中擴(kuò)增時(shí)產(chǎn)生的新生突變頻譜，發(fā)現(xiàn)病毒突變頻譜特征（后文簡(jiǎn)稱為 “突變特征”）幾乎完全決定于病毒擴(kuò)增所處的細(xì)胞環(huán)境。舉個(gè)例子，細(xì)胞代謝過程不可避免地會(huì)產(chǎn)生活性氧，其氧化性會(huì)誘發(fā)G>U突變。當(dāng)新冠病毒在活性氧濃度較高的靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)化時(shí)，會(huì)產(chǎn)生較多的G>U突變 （圖2） [8,9] ，而在活性氧濃度較低的其它一些物種 （例如蝙蝠） 進(jìn)化時(shí)，就不會(huì)產(chǎn)生過多的G>U突變。也就是說，活性氧 （以及其他可能會(huì)誘發(fā)產(chǎn)生突變的物質(zhì)） 會(huì)形成的細(xì)胞類型特異的突變特征，這就成為了病毒的 “口音”。

圖2新冠病毒及其它RNA病毒的新生突變頻譜（左起：脊髓灰質(zhì)炎病毒、埃博拉病毒、新冠病毒）。圖源：參考資料[9]

新冠病毒在疫情暴發(fā)前積累的突變特征，與野生蝙蝠細(xì)胞環(huán)境一致

這些突變特征似乎可以對(duì)科學(xué)家們 “說出” 病毒的經(jīng)歷。如果新冠病毒起源于自然界，那么它在疫情暴發(fā)前積累的突變特征（上文提到的500多個(gè)突變包含的信息）就會(huì)和某一自然宿主的細(xì)胞環(huán)境相吻合。如果新冠病毒源于人工改造，那么其突變特征可能會(huì)和自然過程產(chǎn)生的特征大相徑庭。

有了理論上的支持，科學(xué)家們就開始正式探索 “破案”。為此，他們構(gòu)建了非典病毒、中東呼吸綜合征病毒、新冠病毒以及與它們相關(guān)的冠狀病毒的進(jìn)化樹，這些病毒分離于病人、蝙蝠、駱駝、果子貍、穿山甲和刺猬 （圖3） 。

圖3非典病毒、中東呼吸綜合征病毒、新冠病毒以及相關(guān)冠狀病毒的進(jìn)化樹。圖源：參考資料[9]

科學(xué)家們鑒定了病毒進(jìn)化歷程上不同時(shí)期發(fā)生的突變，發(fā)現(xiàn)在不同宿主環(huán)境中進(jìn)化的冠狀病毒帶有各自鮮明的突變特征。例如在人類細(xì)胞中擴(kuò)增的病毒的突變特征顯著區(qū)別于蝙蝠細(xì)胞中擴(kuò)增的病毒，而且宿主物種的進(jìn)化關(guān)系越近，病毒的突變特征越相似 （圖4） 。

圖4新冠病毒在1969-2019年間的突變特征與野生菊頭蝠細(xì)胞環(huán)境高度相符。圖源：參考資料[9]

在疫情暴發(fā)前的這段時(shí)期內(nèi)，研究人員關(guān)注的新冠病毒積累的突變特征 （圖4紅 色B 0 點(diǎn)） 與野生菊頭蝠細(xì)胞環(huán)境 （橙色橢圓） 一致，提示著新冠病毒在這段時(shí)期內(nèi)所處的細(xì)胞環(huán)境與野生蝙蝠的細(xì)胞環(huán)境高度相似，這為新冠病毒的自然起源提供了公開透明和實(shí)證性的數(shù)據(jù)支持 [9] 。

蝙蝠與人之間是否可能存在中間宿主？

在疫情暴發(fā)前積累的突變特征，顯示新冠病毒在這一階段的進(jìn)化歷程與在野生蝙蝠中的進(jìn)化過程高度一致，暗示著新冠病毒從蝙蝠直接傳給了人。因?yàn)槿绻休^長(zhǎng)時(shí)間的中間宿主，那這500多個(gè)突變應(yīng)該會(huì)混雜有兩個(gè)宿主的突變特征，檢測(cè)到的突變特征不會(huì)完全和蝙蝠細(xì)胞環(huán)境一致。

但是，中間宿主的可能性可以被完全排除嗎？

回到 “口音” 的例子，由于 “口音” 的形成取決于一個(gè)人在這個(gè)地區(qū)生活的時(shí)長(zhǎng)，如果這個(gè)人在一個(gè)地區(qū)生活時(shí)間過短，他可能無法形成可識(shí)別的口音�；谕蛔兲卣鬟M(jìn)行溯源也有類似的局限性，該方法可能無法檢測(cè)到病毒存在較短時(shí)間的宿主。

在上述研究中，中東呼吸綜合征病毒在傳給人之前的宿主 （駱駝） 確實(shí)可以利用突變特征檢測(cè)到，但被認(rèn)為是非典病毒中間宿主的果子貍并未在非典病毒的突變特征中留下明顯的痕跡 （圖4） 。因此，該研究無法排除新冠病毒在從蝙蝠傳染給人之前曾在某個(gè)中間宿主中短暫停留的可能性。

同一時(shí)間，中山大學(xué)的科學(xué)家使用了類似的思路分析了新冠病毒的突變，他們的結(jié)論同樣支持新冠病毒的自然起源 [10] 。總之，利用病毒基因組上的突變特征追溯病毒的進(jìn)化歷程，可以揭示病毒基因組進(jìn)化的基本規(guī)律，目前的數(shù)據(jù)表明新冠病毒極有可能起源于自然界。

歌德說過，“十全十美是上天的尺度，而要達(dá)到十全十美的這種愿望，則是人類的尺度”�？蒲刑剿饕彩且粯�，完美的科研論證也許并不存在，科學(xué)家總是在不斷的探索中不斷的揚(yáng)棄，但正是這樣的過程中，人類更接近了自然科學(xué)的真相。新冠病毒起源，依然值得更多的努力去探索，相信不久的將來，真相一定會(huì)水落石出。

參考資料（上下滑動(dòng)可瀏覽）

1. Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., et al. (2020). A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 382, 727-733.

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3. Alagaili, A.N., Briese, T., Mishra, N., et al. (2014). Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in dromedary camels in Saudi Arabia. mBio 5, e00884-00814.

4. Cui, J., Li, F., and Shi, Z.L. (2019). Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17, 181-192.

5. Zhou, P., Yang, X.L., Wang, X.G., et al. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270-273.

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8. Panchin, A.Y., and Panchin, Y.V. (2020). Excessive G-U transversions in novel allele variants in SARS-CoV-2 genomes. PeerJ 8, e9648.

9. Shan, K.-J., Wei, C., Wang, Y., Huan, Q., and Qian, W. (2021). Host-specific asymmetric accumulation of mutation types reveals that the origin of SARS-CoV-2 is consistent with a natural process. The Innovation 2, 100159

10. Deng, S., Xing, K., and He, X. (2021). Mutation signatures inform the natural host of SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.07.05.451089.

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