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　　大家知道抗疫的兩大工具分別是疫苗和以口罩為主的阻斷隔離手段。

　　今天要聊的一憂，是疫苗受到了一些困擾。首先是德爾塔變體的流行造成了疫苗保護率的下降，這是來自抗疫標兵和接種先進分子以色列的報道。盡管很多專家認為以色列的這個研究太悲觀了，但是這擋不住拜登政府以為先發(fā)制人的方式宣布：政府考慮給完全接種兩針八個月之后的民眾提供加強針，booster。

　　隨后就是FDA的兩位主管疫苗的高管，Marion Grube博士和他的副手Philip Krause雙雙宣布辭職，將于今年的秋冬離開FDA。據(jù)知情人透露，這兩位離職的部分原因是他們對拜登政府跳過FDA自行宣布加強針的決定不滿，這一下子就增加了民眾對加強針的疑慮，以及對行政當局依據(jù)科學辦事能力的懷疑。

　　如果我們看一看FDA最近的一次重大批復，那是他們在緊急授權的基礎之上，全面批準了輝瑞和BioNTech合作研發(fā)的mRNA疫苗。此舉意義重大，因為在那之后，美國國防部和有些大城市（比如紐約市），以及很多醫(yī)療機構(gòu)和大公司企業(yè)，紛紛推出了強制新冠疫苗接種的規(guī)定，正是FDA的正式批復給他們清除了法律上的最后障礙。

　　那么這樣一個正式批復是否為政治形勢所迫呢？如所述，FDA正式批準一個疫苗一般會要求有至少半年的安全隨訪數(shù)據(jù)，但是這只是一個最低標準，為了取悅于藥監(jiān)機構(gòu)并且最大化獲批的概率，藥廠在實踐中一般會對數(shù)據(jù)的質(zhì)量自行加碼。

　　如果拿兩種相對比較新的帶狀皰疹疫苗來舉例，比如葛蘭素史克的Shingrix（2017批準）和默克的Zostavax（2006批準），他們有三個關鍵臨床試驗的安全追蹤期都在三年以上，還有一個是一年多一點。在新冠之前FDA批準的最后一個疫苗是針對埃博拉的Ervebo，最長的安全隨訪期是兩年。

　　因為輝瑞疫苗的三期臨床試驗是2020年7月底開始的，F(xiàn)DA于2021年的8月底正式批準，所以它的最長安全隨訪期超過了一年，雖然還遠不如2019批準埃博拉疫苗的標準，但是中位數(shù)安全隨訪期很可能超過了半年，也就是滿足了FDA規(guī)定的最低標準。從這個角度講，FDA在新冠大流行的火燒眉毛的緊急情況下，還是守住了自己的安全底線，難能可貴。

　　但是加強針就遠遠不同了。輝瑞和Modera的兩個RNA疫苗都是以兩針劑型推出的，其安全隨訪期也就是剛剛好過線，那么加強針的安全數(shù)據(jù)肯定是不夠的，雖然輝瑞已經(jīng)開啟了相關的臨床試驗，并把早期數(shù)據(jù)提交給FDA。

　　兩位疫苗主管辭職后，F(xiàn)DA代理局長Janet Woodcock給全體員工發(fā)的電郵被透露出來，在社媒上瘋傳如下圖。這個信中，局長除了表態(tài)要繼續(xù)遵循科學外，強調(diào)了“進度”也是非常重要的，因為疫苗是結(jié)束美國疫情的關鍵。這是否傳達了要開動馬力強推加強針的節(jié)奏？

　　在這個情況下，在FDA完成評估和推薦之前，由行政當局率先宣布加強針的計劃，從好的方面考慮，這是在給民眾在思想上打預防針，而從壞的角度想就是給FDA施加政治壓力了。辭職的這兩位都是在FDA的生涯超過三十年的老兵，慣看職場政界的秋月春風，但是四年來兩屆政府的政治壓力也許終于讓他們撐不下去了。

　　縱觀新冠疫情快兩年來的歷史，凡是執(zhí)行口罩令比較嚴格的國家大部分控制疫情相對成功。 但不幸的是，戴口罩這么一個簡單的事兒在很多西方國家被嚴重政治化了，持保守黨派立場的民主戴口罩的概率更低。 另外的一個原因是口罩的防傳染功能比較難以量化，證據(jù)不能服人。 評估醫(yī)療干預效果的金標準當然是隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Clinical Trail, RCT）。 無奈大疫當前，針對口罩的隨機試驗是不好做的。

　　醫(yī)學實踐的首要口號是First, do no harm。戴口罩的“副作用”幾乎沒有，那么在RCT中如果隨機強制一個組別的人不能戴口罩，這有可能增加他們感染的概率，是不合醫(yī)學倫理的。如此，剩下的唯一手段就是觀察性研究了，比如在美國有的地方政府頒布了口罩強制令，其他的城市則沒有，可否比較這些地方的感染率以推導口罩的功用？這也很難， 我們關心的是戴口罩對防止病毒傳播的效果，而不是口罩行政令的效果，因為強制口罩的行政命令并不一定意味著更高的口罩使用率。更重要的是，由于缺乏了“隨機化”這個最重要的手段，試驗中的比較對象，也就是不同的地區(qū)和城市很可能在人口特征職業(yè)組成氣候條件上有很大差別，這些變量對感染率的影響是很難用統(tǒng)計學手段完全清除的。

　　由于缺乏權威性的數(shù)據(jù)，美國CDC拖到了四月份才開始建議廣泛戴口罩，而WHO則到了六月份。

　　這個難題終于在幾天前有了一個一勞永逸的權威答案。

　　耶魯，斯坦福的公衛(wèi)和社會學學者與孟加拉國的地方政府和學術機構(gòu)合作，在孟加拉國開展了一項有史以來規(guī)模最大的口罩臨床試驗，涉及人員高達34萬人（單樣本量這一項就基本上超過了迄今為止所有疫苗試驗的樣本之和）。這個試驗的巧妙之處在于，他們的隨機分組對象是村落，而不是家庭或者個人。300個村莊被隨機選中，由試驗組織者分發(fā)口罩，提供口罩使用的教育和信息，村領導以身作則，定期進行上門提醒。另外的300個村莊則遵循政府的基本要求，不進行額外的鼓勵，這樣就避免了硬性規(guī)定對照組不能戴口罩的倫理困境。

　　結(jié)果同樣的驚人的，他們發(fā)現(xiàn)對照組的口罩佩戴率僅為13.3%，但是在配套手段的鼓勵和推動下，佩戴率達到了42.3%（從中國標準看這依然是一個很低的比例）。這24%口罩率的提高，對應了將近10%的新冠感染率的降低。這個效果在60歲以上的老人中更明顯，達到了34.7%的降低。外科口罩的效果超過布口罩。

　　也許讀者一個自然的疑問是，在這30多萬人的試驗參與者中，口罩佩戴率和感染率是怎么測的？這近一步體現(xiàn)了試驗的匠心所在。試驗組織者為了獲取高質(zhì)量的數(shù)據(jù)可謂是苦心孤詣，他們派遣了大量的志愿者深入一線的清真寺，街頭巷尾的茶坊和通向村口的主路，進行實地觀測記錄第一手的口罩佩戴率和人與人之間物理距離的數(shù)據(jù)。至于感染率，在孟加拉國農(nóng)村落后醫(yī)療條件下，對這三十多萬人進行及時的核酸檢驗顯然是不大現(xiàn)實，所以試驗設計的思路是在干預開始和結(jié)束之前進行一次性的抽血檢測抗體，以兩個時間點之間新冠抗體陽性率的差異來取代真實的感染率。實踐證明，在追求完美和兼顧可操作性之間，這是一種可行的妥協(xié)。

　　這個試驗除了幾無爭議地證實了口罩的功效以外，還粉碎了幾個迷思。我們也許還記著在疫情之初，一個反對普通民眾戴口罩的理由就是，人們可能會由于口罩帶來的虛幻的安全性而忽略了其他防疫的重要措施，比如勤洗手或者保持物理距離。而這個試驗證明了這樣的擔心更屬于癔想，真正的結(jié)果是口罩的宣傳攻勢不僅僅提高了口罩使用率，也把保持安全距離的概率提高了七個百分點。

　　此外，很多的“想當然”的手段也被證偽。在試驗設計階段，設計者查閱各種心理學和社會學文獻，想出各種“另類”高招。比如，除了鼓勵村長親自出馬以身作則以外，還額外提供物質(zhì)獎勵： 其轄下村民如果表現(xiàn)出高配合率的話，村長可獲得190美元的獎金（這算是行賄嗎？）；在自愿的情況下，部分家庭被隨機選中當眾做出堅持戴口罩的承諾，等等。但是最后比較的結(jié)果證明這些手段無一起到實效。

　　總之，這個可堪寫入教科書的試驗之所以成功，關鍵還是在于他們搞對了試驗對象。戴口罩更是一種社區(qū)行為，佩戴者和他們身邊的人都能得到益處。同時，越多的人戴口罩，也越會對周圍的人形成一種無形的心理壓力，促使他們也做出從眾的，有利于社區(qū)防疫的合理選擇。

　　所以，以單獨的社區(qū)和村落為實驗對象是對的。如果以個人為分組實體的話，那么只能測量口罩對佩戴者的保護作用，卻無法反映實驗對象由于口罩阻擋而降低了病毒向外傳播的益處。

　　這個“偉大”的試驗是在幾個主要疫苗剛剛獲得緊急批準的時候開展的。其最初的思路原本是，給象孟加拉國這樣人口眾多貧窮落后，能在第一時間獲得廣泛接種的可能性極低的窮國找出一條出路。但是我們已經(jīng)看到，哪怕是最高效的RNA疫苗，在政治兩極分化人心散漫的西方主要國家，也很難起到根本控制疫情的作用，所以孟加拉這樣的窮國也要給富國上一課了。

　　從另一個角度看，這個規(guī)模的試驗在美國基本沒有實現(xiàn)的可能。別的不說，讓村鎮(zhèn)隨機接受推行口罩的宣傳勢必遭到基層共和黨的嚴重抵制；讓保守政客以身作則鼓勵戴口罩更如天方夜談；至于讓試驗組織者挨家挨戶上門分發(fā)口罩加提醒？那我們恐怕為志愿者的人身安全而擔憂了。還記得一個月前拜登總統(tǒng)提出聯(lián)邦政府派出醫(yī)務工作者，挨家挨戶提供服務送針上門，共和黨中比較激進的議員說迎接他們的可能是獵槍。

　　當防疫這個公共衛(wèi)生問題和宗教信仰和意識形態(tài)混為一談的時候，問題就變得特別棘手。即使是孟加拉國這樣一個此文中的正面典型，研究人員們也發(fā)現(xiàn)他們的口罩宣傳到了清真寺就徹底失靈了，因為當?shù)厝肆晳T在清真寺肩并肩密集站立齊聲禱告，早把保持距離注意防疫的教育丟到腦后去了。

　　我們一直認為美國人民對國家公權力的天然懷疑甚至抵制，是這個國家自下而上體系的一個優(yōu)點甚至美德，因為它在理論上能防止暴君的專橫。但是，在這個流行病大傳播的時代，反而是東方式的理解順服和集體意識顯示出了優(yōu)勢，而美國雖然是最先進的疫苗的發(fā)明者，擁有最發(fā)達的醫(yī)療基礎設施，但是人民和政府卻對疫苗和口罩問題爭論不休離心離德，不知何處是一個了局。

　?。▓D片來自網(wǎng)絡）

　　參考資料：

　　https://www.politico.com/news/2021/08/31/biden-booster-plan-fda-508149

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2031373

　　https://www.fda.gov/media/133748/download

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