今天早晨傳出了一個(gè)不好的消息，FDA宣布出于安全考慮暫停了強(qiáng)生疫苗的接種。

　　疫苗臨床試驗(yàn)因?yàn)榘踩紤]而被暫停是常見的，但是這一次FDA是在已經(jīng)緊急授權(quán)強(qiáng)生疫苗之后，做出的叫停決定，所以帶來的震撼力大多了，各大媒體議論紛紛，宣布一出來強(qiáng)生公司的股票立即跌了3%。

　　這個(gè)事情的起因是有六位18 - 48歲的女性在接種強(qiáng)生疫苗的1-2周內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重血栓現(xiàn)象，其中一位去世，另一個(gè)處于危急狀態(tài)?？紤]到目前已經(jīng)將近七百萬人接種了強(qiáng)生疫苗，這個(gè)百萬分之一的嚴(yán)重副作用比例是很低的，但是促使FDA下決心的一個(gè)重要背景因素是，在歐洲廣泛使用的牛津/阿斯利康疫苗，這種和強(qiáng)生疫苗屬于一個(gè)技術(shù)路線的產(chǎn)品，也在上周爆出了類似的副作用。

　　牛津/阿斯利康疫苗的問題是：

　　德國(guó)和奧地利有11人出現(xiàn)了這種嚴(yán)重血栓現(xiàn)象，他們中位年齡36歲，9女2男，其中死亡6人；挪威有超過13萬人接種了第一針，有4女1男一共5位青壯年的醫(yī)療工作者得了嚴(yán)重的腦血栓和腦出血，2人去世。

　　強(qiáng)生疫苗的問題正在研究，明天FDA會(huì)召開專家會(huì)討論。但是德國(guó)和挪威兩國(guó)已經(jīng)火速地把病人診斷和治療的情況發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊了，對(duì)病人的嚴(yán)重血栓和血小板下降的癥狀做了報(bào)道和分析。

　　這兩個(gè)癥狀乍一看好像有點(diǎn)矛盾，因?yàn)槲覀冎姥“迨侵匾哪蛩?，白血病等原因造成的血小板下降?huì)引發(fā)不易止血，皮下紫斑等癥狀。那么在這里，為什么血小板不足反而和過度凝血同時(shí)發(fā)生呢？

　　德國(guó)和挪威的學(xué)者在文章中指出，被新冠腺病毒激活的人體免疫系統(tǒng)，會(huì)以一個(gè)極低的概率生產(chǎn)一種特異性抗體，識(shí)別一種蛋白叫做血小板因子4（pf-4）, 這個(gè)反應(yīng)會(huì)異常地激活血小板的變形和凝聚功能，這就解釋了病人所經(jīng)受的嚴(yán)重腦血栓和心血管阻塞。

　　這種致命的抗體從何而來？它極可能是在過激的免疫應(yīng)答中自然生成，也可能是抗新冠的抗體太多了太強(qiáng)了，結(jié)果形成了對(duì)血小板的這種致命交叉反應(yīng)，這有待于進(jìn)一步研究（Whether these antibodies are autoantibodies against PF4 induced by the strong inflammatory stimulus of vaccination or antibodies induced by the vaccine that cross-react with PF4 and platelets requires further study）。

　　從另一個(gè)角度說，被過度激活的血小板死亡率也增加。

　　如果我們把促進(jìn)凝血想象為血小板大軍攻城略地的任務(wù)，那么就可以把被新冠疫苗激活的血小板比喻成特別勇敢而不惜傷亡的軍隊(duì)，所以他們的任務(wù)完成得快，凝血特別快，在不該發(fā)生的地方也發(fā)生了，同時(shí)傷亡也非常大。

　　這樣血栓形成和血小板損失嚴(yán)重就同時(shí)得到了解釋。

　　FDA和CDC這個(gè)決定的爭(zhēng)議性很大，這是疫苗引發(fā)的嚴(yán)重血栓非常罕見，而且美國(guó)的疫情還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束，每天新增病例幾萬人，新增死亡數(shù)百人，而中重癥新冠的一個(gè)重要癥狀其實(shí)也是血栓。

　　在疫情的最初階段，在武漢的街頭和紐約的街頭，都曾經(jīng)出現(xiàn)過這樣令人寒心的場(chǎng)面：有的人剛剛在街上正常行走，卻突然撲倒在地與世長(zhǎng)辭，經(jīng)檢驗(yàn)是新冠陽(yáng)性；很多重癥病人在已經(jīng)好轉(zhuǎn)時(shí)病情突然急轉(zhuǎn)直下撒手人寰；有的病人肺損傷并不嚴(yán)重，但是呼吸卻突然窘迫....

　　這其中的原因可能就是血栓：肺部血栓造成血液運(yùn)氧不暢，所以插管的病人生還率并不高；冠狀血管的血栓可能引發(fā)心肌梗死，這就是一個(gè)剛剛健步如常的人在下一秒鐘就“撲街”的原因；新冠血栓還會(huì)造成腦卒中和腎衰竭。

　　但是新冠引發(fā)的血栓和疫苗導(dǎo)致的血栓性質(zhì)卻很不相同。

　　去年的《歐洲心臟學(xué)雜志》曾發(fā)表一篇綜述文章，題目是《新冠，本質(zhì)上是一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的疾病》，COVID-19 is, in the end, an endothelial disease。

　　人類血管的內(nèi)壁主要是內(nèi)皮細(xì)胞組成，據(jù)說如果把一個(gè)人的血管內(nèi)壁所有的內(nèi)皮細(xì)胞褶皺展開，幾乎可以鋪滿一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)足球場(chǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞的主要功能之一就是保證血流的通暢，防止血塊的形成，同時(shí)在意外損傷的時(shí)候能夠及時(shí)凝血和止血，這是一個(gè)非常精細(xì)的平衡。

　　在防凝方面，我隨便查了一下文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞至少可以動(dòng)用10種以上的生理途徑來行使這樣的功能。比如他們能分泌出各種各樣的凝血因子來抑制血小板的激活和聚集；萬一微小的血栓已經(jīng)形成了呢，沒關(guān)系，他們可以通過加大一氧化氮（NO）的合成和釋放，加快局部血管的通透和血液流動(dòng)性，從而把萌芽中的栓塊趕盡沖走，這個(gè)和藍(lán)色小藥片的原理是一樣的。

　　而在緊急情況下，比如在機(jī)體受損大量出血時(shí)，或者過敏性細(xì)胞因子的刺激下，或者在病原的攻擊下（內(nèi)皮細(xì)胞生產(chǎn)豐富的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶2A，是新冠病毒的天然靶子），內(nèi)皮細(xì)胞可以臨時(shí)把大量的細(xì)胞功能轉(zhuǎn)產(chǎn)為生產(chǎn)分泌促凝因子，他們當(dāng)中有各種酶，甚至是直接在血小板之間搭橋的結(jié)構(gòu)性分子。

　　在重癥的新冠感染中，過敏的細(xì)胞因子風(fēng)暴也會(huì)波及血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞，這就解釋了為什么相當(dāng)比例的新冠患者體內(nèi)很多器官中有廣泛彌漫性的血栓。

　　內(nèi)皮細(xì)胞抗凝的一個(gè)巧妙機(jī)制是，它的表面偶聯(lián)有一種叫做硫酸肝素蛋白多醣的大分子（HSPG），這是一種多糖的聚合物，能夠激活血液中抗凝血因子3，從而起到溶解血栓的作用。1916年，約翰霍普金斯大學(xué)的一個(gè)醫(yī)學(xué)院學(xué)生在研究抗凝血現(xiàn)象時(shí)，從動(dòng)物的肝臟中純化出一種和這個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞物質(zhì)性質(zhì)很類似的東西，他直接給它取名叫肝素，Heparin。

　　進(jìn)入了50年代，醫(yī)學(xué)界開始把注射肝素作為防止凝血的重要手段。使用了快20年之后，開始有報(bào)道肝素的一種獨(dú)特而嚴(yán)重的副作用：這種本來是抗凝的藥物，反而會(huì)加誘發(fā)血小板的損失，甚至是加重血栓的形成。經(jīng)過20多年的探索，人們發(fā)現(xiàn)這其中的道理是，肝素是一種帶負(fù)電荷的大分子，在比較罕見的情況下，它會(huì)和血小板因子4（Pf4）通過靜電作用形成巨無霸式的復(fù)合物。這種巨大的分子，非常容易受到人體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而造成血小板的過度活化，凋亡，和最終致命的血栓。

　　也是讀者已經(jīng)察覺到，肝素的這個(gè)副作用，和我們今天的主題有驚人一致的機(jī)理。

　　的確是這樣，目前在德國(guó)治療這些疫苗誘發(fā)血栓患者的專家中，很多就是肝素誘發(fā)血栓領(lǐng)域的權(quán)威人士，這也是為什么歐洲的兩家能在短短的不到一個(gè)月的時(shí)間就對(duì)癥下藥，拿出了兩篇臨床和機(jī)理上的文章，并成為FDA的重要指導(dǎo)性文件。

　　只是，新冠疫苗誘發(fā)血栓的現(xiàn)象更加嚴(yán)重和獨(dú)特，因?yàn)榇蟛糠钟羞@個(gè)副作用人之前根本沒有使用肝素的歷史，也就是說，也許他們體內(nèi)少量的自然肝素/Pf4復(fù)合物，甚至是游離的Pf4分子，就足以吸引疫苗誘導(dǎo)的免疫攻擊了，這不是一個(gè)小問題。

　　肝素的問題也許是FDA和CDC毅然出手的決定性因素之一。

　　因?yàn)樵谝话愕尼t(yī)療實(shí)踐中，給血栓患者注射肝素是常規(guī)手段，但是在這樣一個(gè)特殊情況下，注射的肝素也許會(huì)和血小板因子4形成復(fù)合物，從而加重了免疫系統(tǒng)對(duì)血小板的激活。所以FDA必須向臨床醫(yī)生們發(fā)出警告，正如他們所強(qiáng)調(diào)的：

　　Usually, an anticoagulant drug called heparin is used to treat blood clots. In this setting, administration of heparin may be dangerous, and alternative treatments need to be given.

　　雖然這個(gè)疫苗誘發(fā)的血栓非常罕見，但是FDA必須為不幸遇到這種情況的醫(yī)患提供診斷的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)此德國(guó)和挪威的研究也提供了建議：

　　如果在接種疫苗三周內(nèi)發(fā)生了如下問題：嚴(yán)重頭疼，腹痛，腿疼，呼吸困難（ headache, abdominal pain, leg pain, or shortness of breath within three weeks），盡快就醫(yī)，可以考慮抽血，測(cè)試血清對(duì)肝素/血小板因子4復(fù)合物的抗性，以及血清體外激活血小板的能力，如結(jié)果都為陽(yáng)性，則確診。

　　然后，可能的治療手段是注射免疫球蛋白，因?yàn)樗赡苤泻偷裘庖呦到y(tǒng)對(duì)血小板的激活，同時(shí)輸入外源性血小板，切勿使用肝素（從原文中摘抄，不做治療建議，一切請(qǐng)服從醫(yī)囑）。

　　在目前的風(fēng)波中，受到最大影響的是牛津/阿斯利康疫苗，其證據(jù)鏈已經(jīng)完整；強(qiáng)生疫苗大概率也逃不脫這個(gè)機(jī)理的陰影；中俄的康西諾和Sputnik疫苗，因?yàn)椴捎玫氖穷愃频募夹g(shù)路線，也值得密切觀察；那么RNA疫苗呢，在目前的實(shí)際數(shù)據(jù)中尚未觀察到如此明顯關(guān)聯(lián)的血栓問題，但是也不能掉以輕心，因?yàn)榈聡?guó)研究組在論文中有這么一個(gè)設(shè)問：

　　如果我們對(duì)比肝素和疫苗的主要DNA組分的話，他們之間有一個(gè)驚人的相似之處，那就是他倆都是帶強(qiáng)負(fù)電荷的大分子長(zhǎng)鏈，肝素是聚合糖分子，而DNA是聚合的脫氧核糖分子。DNA和肝素一樣，也可以和帶正電荷的血小板因子4結(jié)和成復(fù)有富有抗原性的復(fù)合物。他們已經(jīng)在老鼠的動(dòng)物模型中觀察到了這個(gè)現(xiàn)象，并認(rèn)為這可能正是牛津/阿斯利康疫苗副作用的癥結(jié)所在。

　　One possible trigger of these PF4-reactive antibodies could be free DNA in the vaccine. We have previously shown that DNA and RNA form multimolecular complexes with PF4, which bind antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia and also induce antibodies against PF4–heparin in a murine model。

　　另外一個(gè)和肝素和DNA理化性質(zhì)類似的大分子是哪一個(gè)呢？正是輝瑞和Moderna的mRNA。

　　未知的東西實(shí)在是太多了。

　　最后預(yù)測(cè)一下此事的了局，對(duì)于強(qiáng)生疫苗來說，如果在強(qiáng)化審查之后沒有發(fā)現(xiàn)更多的病例，那么FDA也許會(huì)考慮限制該疫苗的適用人群（比如可以排除18 - 50 歲的女性），并在出臺(tái)一個(gè)診斷和治療的建議方案之后，給它重開綠燈。

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　　參考資料：

　　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine

　　https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/32/3038/5901158

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882

　　https://www.nature.com/articles/ncomms14945

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