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　　這三個月以來，新冠疫苗領(lǐng)域內(nèi)層出不窮的好消息占據(jù)了媒體的頭版，讓人不禁回憶起一年前的時候，中國人民對抗病毒新藥“人民的希望”（Remdesivir）的臨床試驗(yàn)結(jié)果翹首以盼的情景。

　　美國的兩款RNA疫苗預(yù)防保護(hù)率95%左右，而人民的希望雖然是唯一被FDA批準(zhǔn)的新冠抗病毒藥，但是它僅能縮短中癥住院時間的三分之一，對降低重癥死亡率沒有顯著的效果，所以以它為代表的抗病毒藥慢慢退出了人們注意的焦點(diǎn)，這也是可以理解的。

　　最近有讀者給我后臺發(fā)信，請我評價一下最近默克出來的抗新冠新藥Molnupiravir，這是一個默克和一個小公司合作研發(fā)的小分子，在最近公布的一個二期臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)中，它顯示了能在5天內(nèi)把新冠輕癥患者的鼻咽活病病毒陽性率從25%壓到0。但是這個試驗(yàn)的最關(guān)鍵參數(shù)，也就是一定療程內(nèi)的核酸轉(zhuǎn)陰率，還有待于對病人的繼續(xù)跟蹤觀察。

　　Molnupiravir的一個關(guān)鍵性優(yōu)勢在于它是口服藥片，所以可以在染冠后立即在家緊急服用。這就大大地超越了人民的希望，其倒霉之處該藥的化學(xué)特性注定其給藥途徑只能是靜脈注射，也就是說只能在癥狀發(fā)展到了一定的程度之后，進(jìn)了醫(yī)院診所才能使用，這就大大限制了其應(yīng)用時機(jī)?，F(xiàn)在吉利德正在全力發(fā)展人民希望的口鼻吸入式劑型，力圖拓寬其使用范疇，但是進(jìn)展比較緩慢。

　　人民的希望的困局，恰恰反應(yīng)出了研發(fā)抗病毒藥物的挑戰(zhàn)之處：用藥須早，如果等到病毒的星星之火燃成了燎原之勢，任你是再強(qiáng)的抗病毒藥也白搭了。

　　這里的大火燎原，指的是病毒感染誘發(fā)的全身性的免疫過渡激活，從而對自身臟器造成的傷害，很多人認(rèn)為這才是病毒感染危害的最主要來源。

　　抗病毒藥的另一個難處就是，病毒自己沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，它是在入侵并綁架人體細(xì)胞之后，再借用細(xì)胞的功能完成自身的復(fù)制和擴(kuò)散。因此任何一種抗病毒藥物，都面臨著敵（病毒）我（自身宿主細(xì)胞）難分的困境。

　　相比之下，抗生素制服病菌就簡單得多了。

　　病菌有自己完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，他們雖然也在人體內(nèi)繁殖，但是畢竟和人體的細(xì)胞是相對獨(dú)立的，因此抗生素可以輕松地分辨敵我。

　　下面一個動圖顯示了病菌在聚集的時候，青霉素就如同針刺破氣球一樣讓細(xì)菌崩裂破碎（左圖）。我們多么渴望Remdesivir或者M(jìn)olnupiravir也能如法炮制，把新冠病毒顆粒如同螻蟻一般碾碎。可惜，病毒不能靠自體存活，它們唯有隱藏在宿主細(xì)胞中蓄勢待發(fā)，如果抗病毒藥物象青霉素挑破細(xì)菌一樣毀滅被感染的人體細(xì)胞，那病毒固然是被消滅了，人離死期也不遠(yuǎn)了。

　　?

　　細(xì)菌感染比病毒好治，但這也不是絕對。細(xì)菌病中最臭名昭著地難以根治的就是結(jié)核病，這恰恰是一種入侵肺泡巨噬細(xì)胞并在其內(nèi)復(fù)制的細(xì)菌?？梢姡还苁羌?xì)菌還是病毒，一旦病原進(jìn)入了人體細(xì)胞內(nèi)部，也許就像《扁鵲見蔡桓公》時所說的病“入骨髓，司命之所屬，無奈何也”。

　　這當(dāng)然是一個比喻而已，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)當(dāng)然不可能“無可奈何”，Remdesivir和Molnupiravir，面對深入細(xì)胞內(nèi)部的新冠病毒，采用的是一種叫做“鏈終止法”的抑制機(jī)理。

　　下圖是這兩種抗病毒藥的分子結(jié)構(gòu)，右邊是人民希望的骨架，左邊是Molnupiravir的基本結(jié)構(gòu)。可以看出他倆是很形似的，都是一個核糖的環(huán)鏈接一個核苷的結(jié)構(gòu)。這兩個藥物分別和病毒核酸的基本組分（腺苷和胞苷）類似。這樣，病毒的核酸復(fù)制酶就會不小心把這些結(jié)構(gòu)類似但是特性迥異的類似物帶入核酸鏈的合成機(jī)器中，造成機(jī)器卡殼核酸斷鏈，病毒就不能繁殖了。

　　但是，這個機(jī)理的一個自然后果就是，病毒核酸的基本單元也是人自身染色體的重要組分，Remdesivir和Molnupiravir固然在短期內(nèi)能欺騙病毒的核酸復(fù)制酶，也能在長期使用或者特定條件下干擾人自身DNA和RNA的合成。那么在人體中什么器官的細(xì)胞分裂和核酸合成最活躍呢？就是人體的造血中心骨髓和再生分裂能力最強(qiáng)的肝細(xì)胞。因此Remdesivir和Molnupiravir這樣的核苷類似物藥物，他們最大的副作用往往表現(xiàn)于肝臟和骨髓毒性。

　　比如第一個治療艾滋病的藥物疊氮胸苷，在上世紀(jì)80年代的第一個臨床試驗(yàn)中顯示了非常強(qiáng)勁的效果，很快獲得了FDA的批準(zhǔn)。但是在之后的大規(guī)模推廣和長期性的治療中，還是表現(xiàn)出了比較嚴(yán)重的骨髓毒性，限制了它的效果。直到后來的何大一醫(yī)生在90年代初發(fā)明的“雞尾酒”療法，其中含有多種抑制HIV復(fù)制的蛋白酶抑制劑，這就大大降低了疊氮胸苷的用量，有效地降低了其骨髓毒性。

　　讀者也許能想到，在目前對抗新冠藥物的篩選中，蛋白酶抑制劑正是獨(dú)立于核苷類似物（ 如Remdesivir and Molnupiravir）的另一條平行思路。其機(jī)理是，新冠或者艾滋病病毒從其遺傳組中翻譯出來的初始產(chǎn)物，是單獨(dú)一根長長的蛋白質(zhì)鏈，并沒有功能。它需要多種叫做蛋白酶的催化劑把這個長鏈切成各種功能性集團(tuán)，才能成功地包裝成有感染性的病毒顆粒。

　　蛋白酶抑制劑就是阻斷這個病毒蛋白機(jī)器的組裝過程。

　　2020年的1月底，在新冠剛剛冒頭的時候，美國政府第一次召開疫情新聞發(fā)布會，F(xiàn)auci博士就談到了兩個有希望的候選藥物，一個是核苷類似物人民的希望Remdesivir，另一個是抗HIV的利器，蛋白酶抑制劑Kaletra。一年后的今天，人民的希望成了，Kaletra失敗了，但是對蛋白酶抑制劑的探索并沒有停歇。

　　當(dāng)前，除了默克的希望之星Molnupiravir之外，最為業(yè)界矚目的是輝瑞的一個叫PF-07321332的蛋白酶抑制劑，也是口服藥片，已經(jīng)在細(xì)胞和動物試驗(yàn)中顯示了強(qiáng)大的功效，目前在一期臨床中測試。是的，正是那個世界首家推出RNA疫苗的輝瑞，他們不能躺在疫苗偉大的成功和豐厚利潤上睡大覺，而是馬不停蹄地去追逐下一個目標(biāo)，既為了填滿自己的腰包，也為了世界的救贖。

　　因?yàn)椴徽撘呙缡嵌嗝吹钠嫘?，單單靠疫苗是不能完全克服新冠的?/p>

　　就隨便拿國內(nèi)的康希諾疫苗舉個例子，她家的一期臨床顯示接種后保護(hù)性抗體轉(zhuǎn)陽率高達(dá)96%，但就算是14億中國人全部接種該疫苗，按這個比例計(jì)算也還是有4%，也就是將近6千萬人連免疫保護(hù)性的抗體都沒有；

　　再拿有效率最高的輝瑞疫苗舉例， 95%的保護(hù)率，就算是美國全國人人接種，也還是5%的人口，接近2千萬人得不到保護(hù)；

　　更何況100%的接種是不可能的，這里有疫苗的產(chǎn)能和普及問題， 患有先天性免疫反應(yīng)低下而不適宜接種疫苗的人，對疫苗的態(tài)度受政治影響而拒絕接種的人，等等，等等；

　　所以我預(yù)計(jì)新冠肺炎會象一個幽靈一樣，在一個很長的歷史時期內(nèi)在人類社會中徘徊，我們會逐漸地對它習(xí)以為常。也許有同事問你咦這么這一個星期沒看到你，你回答說哦我得新冠請假了，就像是說得了流感了帶狀皰疹了一樣。在這樣的情形下，有無特效藥就至關(guān)重要了。

　　凸顯抗病毒藥重要性的另一個因素是病毒的逃逸型突變體。疫情席卷全球才一年，但是其突變體已經(jīng)多著讓人很難追蹤了，從去年6月開始的傳播力增強(qiáng)但是不逃脫疫苗防御的D614G突變，到目前五花八門的英國突變株B.1.1.7, 南非株B.1.351，巴西株P(guān)1， 等等，有的說是提高了傳染性，有的說是提高了致死率，更重要的是，有的能夠穿透當(dāng)前的疫苗給人免疫系統(tǒng)織下的保護(hù)網(wǎng)。

　　這些突變位點(diǎn)主要是集中在病毒被人體細(xì)胞受體識別的刺突蛋白上。這是因?yàn)樵摯掏皇遣《竞腿梭w細(xì)胞相互作用的主要界面，加上各種有效的疫苗和治療性抗體都瞄準(zhǔn)了這個結(jié)合位點(diǎn)，在如此強(qiáng)大的選擇性壓力之下，加上全球范圍內(nèi)病毒的大流行大復(fù)制，他們就進(jìn)化出了各種應(yīng)對方案，通過改變表面的結(jié)構(gòu)而優(yōu)化了入侵宿主細(xì)胞的能力。

　　幸運(yùn)的是，目前抗病毒的藥物，比如Remdesivir，Molnupiravir，或者是蛋白酶抑制劑，他們所針對的靶點(diǎn)，也就是病毒核酸合成酶和蛋白切割酶，其突變率要遠(yuǎn)低于刺突蛋白，也就是說，這些小分子抑制劑，如果他們能有效抑制原生性毒株，我們就基本能肯定，它們也能有效地治療突變株引發(fā)的感染。

　　重要性毋容質(zhì)疑，但是縱觀過去半個世紀(jì)內(nèi)抗病毒藥物的發(fā)展史，我們或許可以看出藥企在這方面還是存在一個動力不足的問題。這是因?yàn)樗幤髠儾皇情_粥廠的慈善家，他們在決定研發(fā)方向的時候，必須要面對一個深刻的靈魂拷問：能不能掙到錢？

　　藥片的生產(chǎn)成本和藥價相比，基本小到可以忽略不計(jì)。藥物在上市后的利潤幾乎完全取決于價格，銷量和使用周期。

　　就拿人民的希望Remdesivir來說，當(dāng)未來疫情常態(tài)化之后，就算是每年上百萬病人，不管療效如何，所有病人的療程只有區(qū)區(qū)的幾天，這樣的藥物利潤就不會很高，加上療效一般就不敢定價過高。相反，過去40年中，藥企的抗病毒研發(fā)努力和成就主要集中于兩個大領(lǐng)域：艾滋病和丙型肝炎，正是由于這兩種病毒非常之難治，其攜帶者都需要常年甚至終生服藥，市場油水非常之大。

　　多年的辛勞終于結(jié)出了碩果，吉利德從2015年開始接連推出了丙肝特效藥Sovaldi/Harvoni，經(jīng)過2016一年的實(shí)踐，證實(shí)這是一種能在短短一個療程內(nèi)根除丙肝病毒的特效藥。但是吉利德得到好處了嗎？他們在2017年初公布了市場預(yù)測之后，股值一下子縮水了10%。

　　因?yàn)槿A爾街投資人心里如同明鏡一樣：你們在2016治愈了那么多人，那么他們2017還會回來買藥嗎？等到把丙肝的病人全治好了，那吉利德就損失了一個巨大的市場。

　　從價格角度看，藥效就算是再好，天價藥的漲幅也不是沒有限度的，法規(guī)的監(jiān)管和社會的輿論擺在那。

　　所以說，吉利德在丙肝上的進(jìn)展在醫(yī)學(xué)上固然算一個突破，但在MBA的教程里是不是就是一個笑話了？

　　但是除了研發(fā)的成本，市場機(jī)會和銷售潛力之外，1998年發(fā)生的一件事，在相當(dāng)?shù)某潭壬细淖兞丝共《舅幬镅邪l(fā)企業(yè)的算計(jì)。

　　那是在1998年的4月，克林頓總統(tǒng)讀了科普作家Richard Preston寫的一本小說叫《眼鏡蛇事件》，the Cobra Event，說的是恐怖分子把一種自家祖?zhèn)鞯纳衩夭《驹诩~約釋放......從而引發(fā)了全國的緊急狀態(tài)。這么可怕的情節(jié)著實(shí)把總統(tǒng)嚇得不輕，他立即召集了相關(guān)的內(nèi)閣成員開會商量預(yù)防萬一之策，才第一次了解到，美國軍方雖有專門囤積應(yīng)急藥物的計(jì)劃，而平民居然沒有。克林頓說這還了得。

　　這本玄幻小說被總統(tǒng)讀到的結(jié)果就是，僅僅半年之后，國會起草克林頓簽字通過了《國家戰(zhàn)略儲備法》，National Strategic Stockpile，那是一個美國政府雷厲風(fēng)行說到做到的時代，離現(xiàn)在已經(jīng)很遙遠(yuǎn)了。

　　這對抗病毒藥開發(fā)商來說是一個天大的好消息，因?yàn)檫@個法令讓他們的思路跳出了傳統(tǒng)市場供求的經(jīng)濟(jì)模型。如果政府確認(rèn)了某一種對國家安全構(gòu)成重大潛在威脅的病原，他們可以在沒有多少現(xiàn)實(shí)疫情的時候，就開始向藥廠預(yù)定大宗的抗病藥物。

　　2005年的暑假，小布什總統(tǒng)在自家德州農(nóng)行休假的時候，讀了歷史學(xué)家John Barry寫的《大流感，人類歷史上最致命的流行病》，The Great Influenza: The Story of the Deadliest Pandemic in History 。在1918年的那場流行病中，美國死了50萬人，只比今天的新冠死亡少一點(diǎn)點(diǎn)。布什總統(tǒng)也和克林頓一樣被嚇到了，他立即傳喚自己的國土安全顧問來檢視美國公共衛(wèi)生應(yīng)急體系，結(jié)論是單單有國家戰(zhàn)略儲備還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，于是美國政府就制定了除了囤藥外的流行病早期預(yù)警系統(tǒng)，快速疫苗研發(fā)的指導(dǎo)機(jī)構(gòu)Barda，甚至還有專門儲備口罩和呼吸機(jī)的規(guī)定，等等。

　　至于這些系統(tǒng)為何在本次疫情中大部分失靈，是被后續(xù)的政府給糟蹋了呢？還是這個體系本來就不足以對付新冠的，這就需要起草另一篇全新的文章來討論了。

　　另外，國家防疫方針這樣關(guān)系重大國計(jì)民生的法案，竟然是依賴國家領(lǐng)導(dǎo)人或無心或有意的讀書計(jì)劃和靈光一閃來驅(qū)動，這也太不讓人放心了。

　　就在布什讀書的第二年，2006年度的全球禽流感爆發(fā)了，這個病的傳播力高但是致死性很低，不過本著防患于未然的精神，布什政府激活了克林頓的《國家戰(zhàn)略藥物儲備法》，批準(zhǔn)了囤藥超過10億美元的計(jì)劃。

　　這個藥就是羅氏Roche的達(dá)菲，Tamiflu，當(dāng)時已知的唯一對流感生效的抗病毒藥物，它的學(xué)名叫做Neuraminidase inhibitor, 神經(jīng)氨酸酶抑制劑。其原理是，流感病毒顆粒包裝成熟之后，它的表面糖基還和宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)偶聯(lián)著，神經(jīng)氨酸酶這種病毒蛋白就是通過切斷這種偶聯(lián)，從而促進(jìn)病毒顆粒的釋放。達(dá)菲的作用就是卡住病毒傳播這最后關(guān)鍵的一步。

　　2009年又有了豬流感（這是當(dāng)時的稱呼，現(xiàn)在世衛(wèi)組織已經(jīng)不主張用動物名或國名來命名傳染病了），于是羅氏又借著國家戰(zhàn)略儲備的東風(fēng)添了一筆進(jìn)項(xiàng)， 所以達(dá)菲這幾年在他們的財(cái)政報(bào)表上都是加分項(xiàng)。

　　縱觀這一年來美國疫情的走向，國家戰(zhàn)略藥物儲備法可能會成為各大公司加大抗病毒藥物研發(fā)的重大助力。因?yàn)槟闳绻苡握f政府囤你的藥，你就能旱澇保收。正如40年前的艾滋病大流行催生了制藥業(yè)抗病毒藥物研發(fā)的第一個大躍進(jìn)，本次新冠疫情又讓制藥業(yè)再一次進(jìn)入了抗病毒的春天。

　　1918大流感和2020新冠相隔100年，等到我們再次面對第三次呼吸道病毒世界大流行的時候，我們手中的工具必然比一年前的我們要豐富得多。

　　很多業(yè)界人士為了宣傳Molnuparivir，把它比喻為針對新冠的達(dá)菲，其實(shí)這是一個很差的比喻，因?yàn)樗麄冎恢湟欢恢涠?/p>

　　2006的禽流感和2009的豬流感最后都證明是虛驚一場。以馬后炮的觀點(diǎn)看，很多人對羅氏在那幾年賺得盆滿缽滿感到眼紅（也許有不少是同行 ），遂起了追責(zé)的心。達(dá)菲自己也是不爭氣，2014年的一個綜合研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)菲把流感癥狀減輕所需的時間從7天減短到6.3天，有效率為10%，這比盛名之下難符其實(shí)的人民的希望還不如了。

　　在這個研究揭曉之后，該研究的作者們起訴了羅氏公司，索賠15億美元，罪名是他們?yōu)榱酥\求戰(zhàn)略藥物儲備的訂單而忽悠了美國政府。羅氏的反駁是，他們的數(shù)據(jù)表明達(dá)菲能把流感死亡危險(xiǎn)降低19%（其實(shí)這也不高），他們最近一次的反擊是在去年的9月，羅氏要求法院對此案不予受理，但是失敗了，這場延時了6年的官司還是要繼續(xù)打下去。

　　達(dá)菲并不是一個成功的故事，任何對Molnuparivir給予厚望的人，都不應(yīng)該希望它成為第二個達(dá)菲。

　　所以說，研發(fā)抗病毒藥是個吃力不討好，高收益高風(fēng)險(xiǎn)的營生。

　?。▓D片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　參考資料

　　https://www.bloomberg.com/news/features/2021-03-25/merck-mrk-molnupiravir-pill-could-change-the-fight-against-covid

　　https://www.axios.com/antiviral-drugs-covid-19-pandemic-39bd5c48-effd-43c1-9910-31151a55b89d.html

　　https://www.marketwatch.com/story/gilead-cured-hepatitis-c-thats-become-its-biggest-problem-2017-02-08

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375804/

　　https://www.fiercepharma.com/pharma/roche-s-1-5b-tamiflu-pandemic-fca-suit-drags-as-federal-judge-allows-case-to-move-forward

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