撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類基因組有著 30 億堿基對(duì)，然而，其中僅有大約19500個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，這些蛋白質(zhì)編碼基因是生物醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)，包括絕大多數(shù)藥物研發(fā)項(xiàng)目。因此，蛋白質(zhì)編碼基因的大幅增加會(huì)對(duì)整個(gè)人類生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。

近年來，人類基因組是否擁有遠(yuǎn)超 19500 個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，引發(fā)了激烈爭論。有研究認(rèn)為，人類基因組中可能還編碼了數(shù)千種“暗蛋白”，它們像暗物質(zhì)一樣，雖然作用未知，但可能在細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用。

2026 年 5 月 6 日，Máxima 公主兒科腫瘤中心、密歇根大學(xué)安娜堡分校、系統(tǒng)生物學(xué)研究所的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Expanding the human proteome with microproteins and peptideins 的研究論文。

該研究基于對(duì) 95520 項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)的大規(guī)模分析，發(fā)現(xiàn)在 7264 個(gè)非經(jīng)典開放閱讀框（ncORF）中約有 25%（1785 個(gè)）產(chǎn)生了可檢測(cè)的肽段。研究團(tuán)隊(duì)建立了將 ncORF 編碼的微蛋白注釋為人類蛋白質(zhì)的框架，并提出了“肽質(zhì)”（peptidein）這一新概念，用于描述這些功能潛力尚不明確的微蛋白。該研究還進(jìn)一步表征了長鏈非編碼 RNAOLMALINC編碼的一個(gè)肽質(zhì)，其在多種人類細(xì)胞中表現(xiàn)出“廣泛必需性”。

這項(xiàng)研究表明，人類基因組中的蛋白質(zhì)編碼基因數(shù)量可能被嚴(yán)重低估了，它們編碼的數(shù)以千計(jì)的“肽質(zhì)”（peptidein）可能在細(xì)胞功能或疾病中發(fā)揮作用，有望為生物醫(yī)學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)開辟新前景。

被忽視的“暗物質(zhì)”：非經(jīng)典開放閱讀框

長期以來，科學(xué)家們一直以約1.95 萬個(gè)經(jīng)典蛋白質(zhì)編碼基因為核心，開展生物醫(yī)學(xué)研究。然而，人類基因組中還存在著大量“非經(jīng)典開放閱讀框”（ncORF），它們代表了人類基因組中一片未被充分探索的“暗物質(zhì)”區(qū)域，它們的存在和翻譯改變了我們對(duì)基因組編碼能力的認(rèn)知。雖然鑒定其功能產(chǎn)物充滿挑戰(zhàn)，但這一領(lǐng)域正迅速成為生命科學(xué)前沿，有望為理解基本生物學(xué)過程和開發(fā)革命性療法（尤其是在癌癥和遺傳病領(lǐng)域）開辟全新道路。

最近，由 GENCODE、PeptideAtlas 等多個(gè)國際權(quán)威組織組成的 TransCODE 聯(lián)盟，完成了一項(xiàng)規(guī)�？涨暗姆治�。他們整合了超過 9.5 萬次蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì) 7264 個(gè) ncORF 進(jìn)行了系統(tǒng)性篩查。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中約 25%（1785個(gè)）的 ncORF 確實(shí)產(chǎn)生了可以被質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)到的肽段。這意味著，我們的細(xì)胞里可能存在著一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的“微蛋白”（microprotein）世界。

肽質(zhì)：介于蛋白質(zhì)與非蛋白質(zhì)之間

面對(duì)這些新發(fā)現(xiàn)的微蛋白，科學(xué)家們遇到了一個(gè)分類難題：它們有些證據(jù)確鑿，有些則信息有限，難以直接歸入經(jīng)典的蛋白質(zhì)家族。

為此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)創(chuàng)新的分類概念——“peptidein”（生物世界將該術(shù)語翻譯為肽質(zhì)），其由多肽（peptide）和蛋白質(zhì)（protein）兩個(gè)詞合并而來，可以將其理解為一種“待定”的蛋白質(zhì)：它們的確由基因組編碼并由相應(yīng)的 RNA 翻譯而來，由氨基酸構(gòu)成，但尚不清楚是否具有任何功能，因此，不不足以斷定它們是一個(gè)功能完備的經(jīng)典蛋白質(zhì)。

這個(gè)概念為那些處于灰色地帶的微蛋白提供了一個(gè)分類“身份”，鼓勵(lì)科學(xué)界對(duì)它們進(jìn)行持續(xù)研究和功能驗(yàn)證。

進(jìn)化痕跡：揭示微蛋白的“重要性”

如何判斷一個(gè) ncORF 編碼的微蛋白是否重要？研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)名為“ORF 相對(duì)分支長度”（ORBL） 的分析工具。

傳統(tǒng)方法主要看氨基酸序列在進(jìn)化中是否保守。但很多微蛋白序列變化很大，用老方法容易“漏檢”。ORBL 工具則更聰明：它不只看氨基酸，而是看 ORF 的“框架”本身——比如起始密碼子、終止密碼子以及閱讀框的開放性——在物種進(jìn)化中是否被保留下來。

分析發(fā)現(xiàn)，許多能檢測(cè)到肽段的 ncORF，在 ORF 框架層面都顯示出顯著的進(jìn)化約束痕跡。這說明，自然選擇可能一直在默默維護(hù)著這些微蛋白的翻譯能力，暗示它們具有潛在的生物學(xué)功能。

免疫系統(tǒng)的“新抗原”寶庫

那么，這些微蛋白都藏在哪？有什么作用？在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，它們大量出現(xiàn)在免疫肽組中——即被細(xì)胞呈遞到表面、供免疫系統(tǒng)識(shí)別的肽段。

在針對(duì) HLA-I 類分子的免疫肽組數(shù)據(jù)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了 3116 條來源于 ncORF 的肽段。更令人驚訝的是，這些微蛋白來源的肽段與經(jīng)典蛋白來源的肽段一樣，能夠有效地被免疫系統(tǒng)識(shí)別和呈遞。

這為癌癥免疫治療等領(lǐng)域打開了新思路：這些來源于基因組“暗物質(zhì)”的微蛋白，很可能成為全新的、腫瘤特異性的治療靶點(diǎn)。

從“候選”到“正式成員”：建立科學(xué)的晉升通道

為了讓后續(xù)研究有章可循，研究團(tuán)隊(duì)建立了一套清晰的證據(jù)分級(jí)和注釋流程：

Tier 1A：證據(jù)確鑿，已滿足國際人類蛋白質(zhì)組組織（HUPO）的蛋白質(zhì)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，可直接晉升為新的蛋白質(zhì)編碼基因，該研究已鑒定出 15 個(gè)這樣的強(qiáng)力候選基因。

Tier 1B & 2B：擁有高質(zhì)量的免疫肽組學(xué)證據(jù)，證實(shí)其蛋白質(zhì)合成。

Tier 2A：目前只有一條可靠的質(zhì)譜肽段證據(jù)，但可能因?yàn)榈鞍滋《y以產(chǎn)生更多肽段。

許多被歸類為“肽質(zhì)”的微蛋白，未來隨著證據(jù)的積累，完全有可能“晉升”為正式的蛋白質(zhì)編碼基因。

一個(gè)來自“垃圾 RNA”的必需微蛋白

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探究了一個(gè)來自長鏈非編碼 RNAOLMALINC的肽質(zhì)。

通過功能基因組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)微蛋白表現(xiàn)出“廣泛必需性”——即在多種人類細(xì)胞系中，敲除它都會(huì)影響細(xì)胞的存活和生長。這表明它參與到了細(xì)胞的核心功能中，絕不是什么“垃圾產(chǎn)物”。

重新繪制人類蛋白質(zhì)藍(lán)圖

這項(xiàng)研究不僅僅是一份發(fā)現(xiàn)清單，它更提供了一套完整的“工具包”和“路線圖”：

1、公開數(shù)據(jù)庫：所有數(shù)據(jù)已整合進(jìn) GENCODE 和 PeptideAtlas 數(shù)據(jù)庫，向全球科學(xué)家開放。

2、標(biāo)準(zhǔn)框架：建立了 ncORF 和微蛋白的注釋標(biāo)準(zhǔn)與分析流程。

3、新概念體系：引入了“肽質(zhì)”（peptidein）這一分類，為后續(xù)研究奠定了概念基礎(chǔ)。

總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于Nature的研究標(biāo)志著我們對(duì)人類基因組和蛋白質(zhì)組的認(rèn)識(shí)邁出了重要一步。那些隱藏在基因組非編碼區(qū)域的“微蛋白”和“肽質(zhì)”，不再是神秘的暗物質(zhì)，而是等待被探索的功能新大陸。它們很可能在基礎(chǔ)生物學(xué)、疾病機(jī)制和藥物開發(fā)中扮演著尚未被知曉的關(guān)鍵角色。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10459-x