屈光不正（包括近視、遠(yuǎn)視和散光）是全球最常見的眼部疾病，影響著超過半數(shù)人口，是導(dǎo)致視力障礙甚至失明的主要原因之一。其中，高度近視尤其危險(xiǎn)，可引發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等不可逆的眼底病變。預(yù)計(jì)到2050年，全球?qū)⒂?0%的人口患有高度近視。盡管屈光不正具有高度遺傳性，但以往的遺傳研究大多集中于歐洲人群，對(duì)其他人群的覆蓋嚴(yán)重不足，限制了相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)的普適性和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在不同種族中的應(yīng)用效果。

2026年4月20日，國際頂級(jí)期刊《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）在線發(fā)表了一項(xiàng)題為“Multi-ancestry genome-wide association analyses of refractive error augment genetic discovery and polygenic prediction”的重磅研究。該研究由西湖大學(xué)楊劍教授、西澳大學(xué)Jian Zeng教授、日本理化學(xué)研究所（RIKEN）Chikashi Terao教授、23Mofang公司Kun Zhou博士以及WeGene公司Gang Chen博士領(lǐng)導(dǎo)的國際團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成。研究團(tuán)隊(duì)整合了來自歐洲（約149.5萬人）、東亞（約12.1萬人）和非洲（約14.5萬人）三大祖先群體的遺傳數(shù)據(jù)，總樣本量超過176萬人，是目前規(guī)模最大的屈光不正跨種族全基因組關(guān)聯(lián)分析。

研究團(tuán)隊(duì)首先分別對(duì)歐洲、東亞和非洲人群進(jìn)行了分層GWAS薈萃分析，隨后開展了跨種族薈萃分析。結(jié)果共鑒定出932個(gè)與屈光不正顯著相關(guān)的獨(dú)立遺傳變異，其中241個(gè)為此前從未報(bào)道過的新關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)了4個(gè)東亞人群特異性和1個(gè)非洲人群特異性關(guān)聯(lián)位點(diǎn)。例如，歐洲人群中最顯著的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)位于LAMA2基因區(qū)域，該變異在東亞人群中幾乎不存在；而東亞人群特異性的PDE4B基因位點(diǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率顯著高于歐洲人群。

在功能解析方面，研究團(tuán)隊(duì)綜合運(yùn)用了十種基因優(yōu)先排序方法，包括基于基因的關(guān)聯(lián)分析、表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)共定位以及全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析等。結(jié)果成功鎖定了23個(gè)參與眼球發(fā)育的關(guān)鍵基因，如SIX3、BMP4和FBN1等。這些基因的突變已知可導(dǎo)致先天性眼部畸形或軸性高度近視。此外，通過精細(xì)定位分析，研究確定了16個(gè)高置信度的潛在因果變異，其中rs634990（位于GJD2基因座）和rs429358（位于APOE基因座）在所有六種精細(xì)定位策略中均得到最強(qiáng)支持，為后續(xù)的功能實(shí)驗(yàn)提供了明確靶點(diǎn)。

該研究最引人注目的成果之一是構(gòu)建了高性能的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。通過納入功能注釋信息并采用先進(jìn)的SBayesRC算法，該評(píng)分在歐洲人群的十折交叉驗(yàn)證中可解釋屈光不正表型變異的21.4%，相當(dāng)于捕獲了54.2%的SNP遺傳度。在預(yù)測(cè)高度近視（等效球鏡度≤-6.00D）時(shí)，該評(píng)分的ROC曲線下面積達(dá)到0.806。更令人振奮的是，當(dāng)將多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與近視發(fā)病年齡（即開始戴鏡年齡）相結(jié)合時(shí)，預(yù)測(cè)高度近視的AUC可進(jìn)一步提升至0.920，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)。生存分析顯示，遺傳風(fēng)險(xiǎn)最高的1%人群其近視發(fā)病年齡中位數(shù)僅為15歲，而風(fēng)險(xiǎn)最低的1%人群則為42歲，兩組近視風(fēng)險(xiǎn)相差28倍。此外，該評(píng)分在跨種族預(yù)測(cè)中同樣表現(xiàn)優(yōu)異，通過跨種族模型優(yōu)化后，在東亞和非洲人群中的預(yù)測(cè)精度較現(xiàn)有評(píng)分分別提高了115.6%和55.6%。

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