一次耳部注射，有可能讓先天性耳聾患者從此聽見聲音。

4月22日，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來教授領(lǐng)銜的先天性耳聾基因治療多中心臨床研究，在國(guó)際期刊《自然》（Nature）正式在線發(fā)表。這項(xiàng)針對(duì)OTOF先天性耳聾的基因治療研究，發(fā)布了長(zhǎng)達(dá)2.5年的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)預(yù)判臨床療效的核心生物標(biāo)志物。這不僅是耳聾基因治療領(lǐng)域全球開展最早、納入患者最多、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究，更覆蓋目前全球報(bào)道中最小至最大年齡（9個(gè)月~32歲）的患者，為先天性耳聾的治療打開全新局面，是中國(guó)從創(chuàng)新研發(fā)到臨床應(yīng)用的典范。

舒易來教授團(tuán)隊(duì)與合作者在Nature發(fā)表論著。網(wǎng)站截圖

90%的患者治療后成功恢復(fù)聽力

舒易來介紹，全球先天性耳聾患者2600萬，由OTOF耳聾基因突變引起的DFNB9型是其中嚴(yán)重的一類，大多患者出生即伴有雙側(cè)重度至完全感音神經(jīng)性耳聾，語言與認(rèn)知學(xué)習(xí)受到嚴(yán)重影響。長(zhǎng)期以來，所有先天性耳聾均沒有獲批治療藥物。

為突破這一瓶頸，舒易來、李華偉教授團(tuán)隊(duì)通過多年努力攻克了一系列關(guān)鍵技術(shù)難題，研發(fā)出安全有效的OTOF基因治療藥物體系，給藥方式是通過一次耳部注射，將基因治療藥物遞送到患兒內(nèi)耳，彌補(bǔ)缺陷的耳畸蛋白。2022年率先開展全球首個(gè)先天性耳聾基因治療的臨床試驗(yàn)，使耳聾患者恢復(fù)聽力、言語和聲源定位能力。相關(guān)成果2024年發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）和《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）等期刊，被《柳葉刀》選為封面導(dǎo)讀，同期獲國(guó)際同行評(píng)論“為耳聾治療提供了范式變革”。

在前期研究基礎(chǔ)上，此次臨床研究范圍大幅擴(kuò)圍，由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院牽頭，聯(lián)合全國(guó)其他7家三甲醫(yī)院（北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、重慶市人民醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院）共同開展臨床試驗(yàn)。作為該領(lǐng)域年齡跨度最廣的研究，共納入42名年齡在9個(gè)月至32歲的患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人。在長(zhǎng)達(dá)2.5年的持續(xù)跟蹤中，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)觀察了患者聽力恢復(fù)、言語能力及治療安全性，首次完整揭示患者聽力、言語改善的長(zhǎng)期規(guī)律。

臨床數(shù)據(jù)顯示，90%的患者在治療后成功恢復(fù)聽力，并且聽力水平呈現(xiàn)持續(xù)、穩(wěn)定的提升趨勢(shì)。患者聽覺腦干反應(yīng)（ABR）的平均閾值從給藥前的>97 dB nHL逐步改善至治療后2.5年時(shí)的42 dB nHL，多頻穩(wěn)態(tài)誘發(fā)電位（ASSR）閾值從給藥前的>96 dB nHL改善至2.5年時(shí)的44 dB nHL，行為測(cè)聽閾值從給藥前的>96 dB HL改善至2.5年時(shí)的37 dB HL。長(zhǎng)期隨訪達(dá)2.5年的患者中，100%有效患者的聽力水平恢復(fù)到能聽清日常交談，57%可識(shí)別圖書館級(jí)別的輕微背景音，43%能聽見耳語。

治療有效患者的ABR、ASSR及行為測(cè)聽閾值（從給藥前至隨訪2.5年）。研究圖示

對(duì)成年先天性耳聾患者同樣有效

令人振奮的是，這項(xiàng)治療對(duì)成年先天性耳聾患者同樣有效。3名20歲以上的成人患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者在接受基因治療后，在1年隨訪時(shí)ABR聽力閾值相比給藥前改善了27 dB nHL；20歲患者在13周隨訪時(shí)，ABR閾值相比給藥前改善了20 dB nHL，證實(shí)了基因治療對(duì)成年耳聾患者的價(jià)值。

舒易來團(tuán)隊(duì)基因治療后合影。受訪者供圖

研究團(tuán)隊(duì)還首次找到影響治療效果的關(guān)鍵因素：

第一，未成年患者治療有效率以及效果比成人更顯著，尤其是0.5~3歲低齡患兒。

第二，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）。作為評(píng)估耳蝸外毛細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，給藥前在更多頻率引出DPOAE反應(yīng)的患者，治療后聽力恢復(fù)效果更優(yōu)。

第三，基因突變類型。它會(huì)影響行為學(xué)測(cè)聽閾值的恢復(fù)程度，但不影響治療是否有效。

以上發(fā)現(xiàn)為臨床選擇合適患者、制定個(gè)性化方案提供了依據(jù)。

年齡、DPOAE及基因突變類型與治療效果關(guān)系。研究圖示

建立起完整的耳聾基因治療技術(shù)體系

舒易來表示，隨著聽力不斷好轉(zhuǎn)，患者的言語能力也同步提升，社交與生活質(zhì)量得到根本性改善。尤其在嘈雜環(huán)境中，患者的言語識(shí)別能力進(jìn)一步改善，結(jié)合聽力恢復(fù)的縱向規(guī)律，證實(shí)基因治療能持續(xù)優(yōu)化患者在復(fù)雜聽覺環(huán)境中的言語識(shí)別能力，這一優(yōu)勢(shì)讓患者能更好地融入日常社交、學(xué)習(xí)和生活場(chǎng)景，真正實(shí)現(xiàn)“享有自然聽覺”。

同時(shí)，這項(xiàng)基因治療還表現(xiàn)出良好的長(zhǎng)期安全性?；颊呔闯霈F(xiàn)劑量限制性毒性以及嚴(yán)重不良事件。這為下一步臨床普及應(yīng)用筑牢了安全底線。

從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，從個(gè)案成功到多中心驗(yàn)證，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院團(tuán)隊(duì)已建立起完整的耳聾基因治療技術(shù)體系。針對(duì)OTOF基因編碼序列大、無法通過單個(gè)AAV載體遞送的難題，創(chuàng)新性通過雙AAV載體拆分遞送策略，成功實(shí)現(xiàn)耳蝸細(xì)胞內(nèi)人源基因序列的精準(zhǔn)重組與表達(dá)；以基因編輯實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)修復(fù)；同時(shí)自主研發(fā)精準(zhǔn)微創(chuàng)的耳部遞送路徑和專用給藥裝置，有效解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點(diǎn)，為基因治療體內(nèi)遞送提供了關(guān)鍵技術(shù)保障。

舒易來說，此次不僅證實(shí)AAV-hOTOF基因治療的長(zhǎng)期有效性與安全性，更將適用人群從兒童擴(kuò)展到嬰幼兒和成人，發(fā)現(xiàn)判斷療效的生物標(biāo)志物，為千千萬萬先天性耳聾家庭帶來“聽見世界”的希望。除此之外，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院牽頭組織來自中國(guó)、西班牙、英國(guó)、美國(guó)、韓國(guó)和德國(guó)的46位專家，制定了全球首個(gè)先天性耳聾基因治療國(guó)際專家共識(shí)，為推動(dòng)基因治療領(lǐng)域的全球標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展提供規(guī)范框架。