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容易被誤診的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤:平均確診時間長達(dá)5年,中國專家在找更好的解法 | 腫瘤防治宣傳周策劃①

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每經(jīng)記者:金喆 每經(jīng)編輯:楊軍

孫女士至今記得2020年11月初那個讓她渾身發(fā)冷的下午。

“活檢結(jié)果出來了,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴多發(fā)轉(zhuǎn)移,病灶累及胰腺、脾臟,肝臟也出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶,沒有手術(shù)機(jī)會。醫(yī)生沒敢直接和我說,而是找了我丈夫,說我最多活10個月?!睂O女士說,那是足以壓垮一個家庭的“生死宣判”,那句“10個月”像一塊冰沉進(jìn)丈夫的心底。

提起神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,很多人會想起蘋果創(chuàng)始人喬布斯,他所患的正是這種號稱“疑難雜癥”的癌癥,這種癌癥的早期癥狀“千人千面”,患者平均需要5年才能得到確診,約有超過一半患者被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

與很多惡性腫瘤相比,大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤要“溫順”得多。近日,南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任謝芳告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的誤診漏診率相當(dāng)高,患者可能頻繁發(fā)生低血糖、反復(fù)出現(xiàn)腹瀉、腹痛,容易被誤以為是胃腸炎、消化性潰瘍等常見疾病治療。不過,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長比較緩慢,如果在早期得到診斷,治療的效果會好很多。



南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任謝芳 受訪者供圖

孫女士一度被當(dāng)成癌癥治療

盡管家人沒有說什么,孫女士還是從手機(jī)就診系統(tǒng)里親眼看見了 “癌”“轉(zhuǎn)移” 這些刺目的字眼。她沒哭,只是整夜睜著眼。孫女士退休不到半年,她曾以為,人生“下半場”會是從容、松弛、慢慢享受時光的樣子??擅\沒有給她緩沖的余地,一場胃病,一次檢查,一句話,就把她從安穩(wěn)的岸邊猛地推入深不見底的風(fēng)浪里。

因為孫女士的肝臟、胰腺、脾、胃等部位都有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,不適合手術(shù),醫(yī)生建議先做化療。為了抓住那一線渺茫生機(jī),孫女士開始了一場近乎殘酷的治療,一年多時間接受了23次化療或姑息性治療,28次放療。

治療帶來的疼痛遠(yuǎn)超孫女士的想象,惡心、嘔吐、無法進(jìn)食是常態(tài),放化療灼燒著本就脆弱的胃部,連喝水都帶著刺痛;服用靶向藥后全身肌肉疼痛,有時候站也不是、坐也不是,翻來覆去也睡不著。最難過的是臉上、手上長出黃豆或花生米大小的血泡或血管瘤,易破出血,有時甚至嘴唇邊也長出來,影響進(jìn)食和美觀。

從診斷前發(fā)現(xiàn)自己有些消瘦,到經(jīng)過一段時間化療、放療后,她總共瘦了20來斤,腫瘤有所抑制,但仍無法找到外科清除式的根治手段。醫(yī)生說了句“手術(shù)做不了,外科已沒有更好的辦法”,于是把她推薦給消化內(nèi)科主攻神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療組。

看了孫女士一系列的檢查結(jié)果后,謝芳判斷,孫女士得的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,不是“癌癥”。神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥高度惡性,依賴高強(qiáng)度化療,中位生存期僅6到9個月;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤屬于低度惡性,進(jìn)展緩慢,對生物治療、靶向治療高度敏感,晚期仍可實現(xiàn)長期生存。

謝芳團(tuán)隊當(dāng)即叫停所有激進(jìn)放化療,重新制定以生存質(zhì)量為核心的個體化方案。這次轉(zhuǎn)診成了孫女士命運的轉(zhuǎn)機(jī),現(xiàn)在她只要遵從醫(yī)囑服用藥物、定期復(fù)查,平時可以正常生活。

“謝主任告訴我該吃就吃、該喝就喝,想去旅游,可以!一晃眼已經(jīng)有5年多時間了,我現(xiàn)在經(jīng)常不覺得自己是個病人?!痹谀戏结t(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科的診室里,60多歲的孫女士笑著告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者。


確診時間較長并不是“誤診”

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院的消化內(nèi)科每年會接診300多位像孫女士這樣輾轉(zhuǎn)而來的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。謝芳對一位50多歲的女性患者印象很深,她經(jīng)常拉肚子,每次就吃些胃藥,7年后,她在門診找到了謝芳。

“一開始我們做了CT,但什么也沒看到,就建議她做一個胃功能檢查,發(fā)現(xiàn)胃泌素很高,最后通過超聲胃鏡在她的胰腺上發(fā)現(xiàn)了3個小病變,最小的是6毫米,最大的才9毫米,很小的病灶。后來我們診斷,這是胰腺多發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,伴有分泌胃泌素,胃泌素導(dǎo)致她反復(fù)腹瀉?!敝x芳說,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診過程非常長,平均要5年,在這之前,很容易被診斷為其他疾病。就像喬布斯,很多人以為他因胰腺癌離世,其實是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

據(jù)了解,神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞遍布全身各處,可以分泌出幾十上百種激素,所以它可以起源于身體的各個器官,胃腸、肺、胰、胸腺等器官都可以生長,但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病因尚不十分明確,絕大多數(shù)病人與遺傳無關(guān)。為何確診需要花這么長時間?

謝芳提到,這主要有兩方面原因。首先,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見于胰腺、胃腸等消化系統(tǒng)的器官上,但有時候出現(xiàn)的癥狀容易“迷惑”醫(yī)生和患者,難以一下診斷出來。沒有接觸過神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的醫(yī)生都很難“對癥下藥”。相比起來,胰島素瘤的癥狀最明顯,患者會出現(xiàn)低血糖,甚至可能昏迷,但像胃泌素瘤的癥狀主要是拉肚子,醫(yī)生會給患者一些消化系統(tǒng)的常規(guī)藥物。

確診時間長的另一個原因是病灶微小、隱匿。謝芳提到,比如長在胰腺上的就五六毫米,而且又很分散,常規(guī)的CT、磁共振都看不見,只有等到長大了才可能通過影像學(xué)診斷。然而,等到有癥狀時再就診,往往腫瘤已經(jīng)比較大了,且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。如胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,60%~70%的患者就診時已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,一旦轉(zhuǎn)移到肝臟,它便不再“溫柔”,患者5年總生存率只有40%~50%。

謝芳在臨床一線深耕多年,對這種疾病的“狡猾”深有體會。她特別強(qiáng)調(diào),確診時間長并不是“誤診”,應(yīng)該叫“延遲診斷”。如果發(fā)現(xiàn)得早,絕大多數(shù)腫瘤可以通過手術(shù)治療而實現(xiàn)根治,一旦到晚期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移了,有些病人可能就沒有根治性治療的機(jī)會,藥物治療是主要方式,目前主要采用生長抑素類似物(SSA)類藥物、靶向藥物及核素治療等方式,幫助抑制腫瘤生長,可以顯著延遲生存期。

謝芳還特別提到,醫(yī)生與患者的充分溝通也特別重要,“所有人只要聽到自己得了一個腫瘤都會非常害怕,所以這個時候就需要反復(fù)地跟他溝通解釋,告訴他這個瘤和癌不一樣,可以獲得很好的生存。時間久了,他們就不怕了。正因為患者獲益好,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也被稱為‘溫柔癌’”。


我國基礎(chǔ)研究緊跟國際前沿

作為一類被認(rèn)為是罕見腫瘤的小瘤種,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是醫(yī)學(xué)上亟需攻克的世界性難題,近40年來其發(fā)病率快速增長8倍以上,患病率更是高達(dá)48例/10萬。

中國的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究起步落后于歐洲十余年。彼時,對許多中國醫(yī)生而言,“類癌”“APUD瘤”“胰島細(xì)胞瘤”等詞匯仍是專業(yè)書籍中稍顯陌生的名詞。談及10年前的狀況,謝芳表示,國內(nèi)對該疾病的認(rèn)知幾乎是一片“荒漠”,基層醫(yī)生缺乏診斷能力,三甲醫(yī)院分科治療模式致使患者奔波于多個科室而頻頻碰壁,大量病例因此被誤診為其他常見癌癥,從而錯失了最佳治療時機(jī)。后來,隨著喬布斯被確診為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,這一疾病開始逐漸進(jìn)入公眾視野。近年來,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳潔教授在領(lǐng)域內(nèi)著力推動神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的規(guī)范化診療體系構(gòu)建,大力開展科普工作并牽頭制定全國性診治指南,致力于相關(guān)專業(yè)人才的培養(yǎng)。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到,隨著基因測序普及,患者占比最高的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療開始向精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。其中就有中國學(xué)者的研究成果。

去年,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海長海醫(yī)院、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心,歷時5年研究,成功繪制全球首張無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多組學(xué)全景圖譜。

同時,上述科研團(tuán)隊根據(jù)圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略,為臨床精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。國際頂級腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》(Cancer Cell)同日發(fā)表該項重要研究成果,影響因子為48.8。

虞先濬介紹,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的復(fù)雜性如同一部加密“天書”,其高度異質(zhì)性和治療困境長期困擾醫(yī)學(xué)界。無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏精準(zhǔn)治療依據(jù),患者術(shù)后是否需要輔助治療和隨訪周期并不確定。研究團(tuán)隊整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組4種組學(xué)數(shù)據(jù),繪制出全景分子圖譜,揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變驅(qū)動腫瘤惡性演進(jìn)的機(jī)制,填補了該領(lǐng)域研究空白。

謝芳也感受到,最近5年,國內(nèi)越來越多醫(yī)院建立神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診與MDT(多學(xué)科會診)團(tuán)隊,藥物研發(fā)加速推進(jìn),基礎(chǔ)研究緊跟國際前沿。在去年的歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)年會上,中國學(xué)者的研究成果已占比近三分之一,從“跟跑者”變?yōu)椤爸匾獏⑴c者”。作為臨床醫(yī)生,她希望越來越多的患者像孫女士一樣在精準(zhǔn)診療下實現(xiàn)長期生存,重新?lián)肀睢?/p>

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