*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

肥胖與高尿酸血癥的「共病」現(xiàn)象，正在成為內(nèi)分泌科醫(yī)生日常診療中的常態(tài)。

?據(jù)統(tǒng)計，我國超重患者中高尿酸血癥的患病率達21.1%，肥胖患者中為12.8%（正常體重人群僅為6.3%）[1]。

?與此同時，我國成人高尿酸血癥總體患病率已達14%，約44%可歸因于超重/肥胖[2]。

此外，肥胖與高尿酸血癥還可通過胰島素抵抗、脂肪組織炎癥等多重機制，增加心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征風險[3]。

近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的面世已為肥胖患者的長期體重管理打開了新局面 [1] 。然而，傳統(tǒng)GLP-1RA對尿酸代謝的改善作用有限，且受限于惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，影響患者長期依從性 [1,4,5] 。

新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽的國人Ⅲ期臨床試驗（SLIMMER研究）顯示，埃諾格魯肽不僅具有良好的減重效果，還可降低患者的血尿酸水平，為肥胖患者的體重綜合管理帶來了新的臨床思路[6,7]

肥胖與高尿酸血癥
共病惡性循環(huán)如何形成？指南建議如何治療？

超重/肥胖與高尿酸血癥患病率呈正相關(guān)，已獲得大量數(shù)據(jù)驗證，相反，體重減輕可有效降低尿酸水平，其背后存在復(fù)雜的病理生理機制[2,3]。

1.共病惡性循環(huán)如何形成？

注：PYY：肽YY；FFA：游離脂肪酸；GFR：腎小球濾過率；GLUT9：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9；URAT1：尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1；ABCG2：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G2亞家族成員2；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

圖1 高尿酸血癥的病理生理學(xué)[3]

胰島素抵抗：肥胖誘發(fā)胰島素抵抗，減少尿酸排泄、升高血尿酸，而高尿酸又會加重胰島素抵抗與肥胖，形成惡性循環(huán)[3,8]。

脂肪組織炎癥：肥胖狀態(tài)下，脂肪組織分泌的促炎細胞因子增加，同時活性氧（ROS）生成增多，氧化應(yīng)激水平升高[3]。在氧化應(yīng)激條件下，尿酸生成的關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化還原酶（XO）活性上調(diào)，促進尿酸生成[3]。值得注意的是，細胞內(nèi)尿酸本身也是促氧化劑，可刺激NADPH氧化酶，進一步增加氧化應(yīng)激和線粒體損傷[3]。尿酸還會影響脂肪組織，促進脂肪沉積和脂肪生成，并引起炎癥[3]。

尿酸合成底物增加：肥胖患者常存在不良生活方式，而高嘌呤、高果糖攝入，可直接導(dǎo)致尿酸合成增多，加重高尿酸血癥[3,8]。

當進行體重管理時，患者的尿酸水平能得到改善，一方面是因為體重減輕有助于改善胰島素抵抗、脂肪組織炎癥，從而有助于改善尿酸排泄障礙、減少尿酸生成；另一方面，減重管理常涵蓋飲食調(diào)整，可直接減少尿酸生成來源[1-3,8]。

2.肥胖共病，高尿酸血癥指南建議如何治療？

基于上述機制，減重成為改善肥胖合并高尿酸血癥的核心干預(yù)措施之一[2]。

《肥胖癥診療指南（2024年版）》強調(diào)，對于肥胖癥合并高尿酸血癥患者，肥胖癥患者減輕體重可降低尿酸水平，同時需限制高嘌呤食物（每100g含量超過150mg）的攝入，保證足量飲水，以減少痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風險[9]。

我國2025年版《高尿酸血癥與痛風健康管理指南》也明確指出，超重或肥胖患者應(yīng)設(shè)定減重目標：18～64歲健康成人BMI目標范圍為18.5～23.9kg/m2，男性腰圍<90cm，女性<85cm[2]。通過生活方式干預(yù)無法達到減重目標時，應(yīng)在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用減重藥物治療[2]。

近年來，減重藥物的研發(fā)進展迅速，尤其以GLP-1RA為基礎(chǔ)的新型減重藥物不斷問世，減重效果也得到不斷提升[9]。因此，對于肥胖合并高尿酸血癥患者，選擇兼具減重與代謝改善作用的藥物（如GLP-1RA），可能是落實指南推薦、實現(xiàn)減重綜合管理的重要策略。

傳統(tǒng)GLP-1RA為何難控尿酸？
臨床未滿足需求與依從性困境全解析

GLP-1RA作為一類成熟的降糖減重藥物，已在臨床廣泛應(yīng)用[1]。然而，傳統(tǒng)GLP-1RA存在兩個值得關(guān)注的問題，尿酸降幅有限[4]和胃腸道反應(yīng)影響治療依從性[5]。

1.薈萃分析：傳統(tǒng)GLP-1RA尿酸降幅有限

一項分析超過1000項研究，最終納入17項研究的薈萃分析，系統(tǒng)評估了傳統(tǒng)GLP-1RA對血清尿酸濃度的影響，結(jié)果顯示：

自身前后比較：傳統(tǒng)GLP-1RA治療后，血清尿酸平均下降0.341mg/dL（約20.3μmol/L，P<0.001），具有統(tǒng)計學(xué)顯著性[4]。

與安慰劑比較：傳統(tǒng)GLP-1RA組與安慰劑組相比，血清尿酸降幅的差異為-0.455mg/dL（約-27.1μmol/L），但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性（P=0.079）[4]。

與其他活性藥物比較：活性對照組（包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑）降低尿酸的效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)GLP-1RA組（P<0.001）[4]。

該研究提示，傳統(tǒng)GLP-1RA雖然能在治療前后使尿酸濃度顯著下降，但與安慰劑相比并無顯著優(yōu)勢，且降尿酸效果弱于SGLT-2抑制劑等藥物[4]。這意味著，對于肥胖合并高尿酸血癥的患者，單純使用傳統(tǒng)GLP-1RA可能難以實現(xiàn)滿意的尿酸控制目標。

2.胃腸道反應(yīng)：影響治療依從性的常見挑戰(zhàn)

胃腸道不良事件是傳統(tǒng)GLP-1RA類藥物最常見的不良反應(yīng)。根據(jù)一項多學(xué)科專家共識，臨床研究數(shù)據(jù)顯示：

發(fā)生率：傳統(tǒng)GLP-1RA治療患者中，胃腸道不良事件的發(fā)生率通常為40%～70%，部分研究中甚至高達85%。最常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹瀉和便秘[5]。

停藥率：因不良事件導(dǎo)致的永久停藥率約為1.6%～6%（安慰劑組<1%）[5]。在真實世界研究中，傳統(tǒng)GLP-1RA治療180天和360天的持續(xù)用藥率分別僅為40%～60%和34%～67%[5]。

發(fā)生特點：胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，主要發(fā)生在劑量遞增期，通常在達到維持劑量后短期內(nèi)緩解[5]。

這些胃腸道反應(yīng)不僅影響患者的生活質(zhì)量，更成為限制傳統(tǒng)GLP-1RA長期應(yīng)用、導(dǎo)致治療中斷的重要原因[5]。數(shù)據(jù)顯示，GLP-1RA停藥后1年內(nèi)，58.4%的患者出現(xiàn)體重反彈，且初始減重越多者反彈越明顯[10]。BMJ的薈萃分析進一步指出，停用體重管理藥物后，平均每月體重反彈0.4kg，體重迅速回升，對心血管代謝標志物的有益效應(yīng)也會逆轉(zhuǎn)[11]。這凸顯了提升減重藥物患者依從性及維持長期體重管理的必要性。

減重降尿酸如何協(xié)同獲益？

新一代偏向型GLP-1RA解鎖體重綜合管理新路徑

埃諾格魯肽是一種環(huán)磷酸腺苷（cAMP）偏向型GLP-1RA[6,7]。

部分傳統(tǒng)GLP-1RA同時激活環(huán)腺苷酸（cAMP）與β-arrestin通路，可能發(fā)生受體脫敏，進而對其臨床療效產(chǎn)生影響 [7] 。

圖2. 作用機制[6,7,12]

而cAMP偏向型GLP-1RA，能夠選擇性激活cAMP信號通路，同時減少β-arrestin的募集。埃諾格魯肽的β-arrestin最大募集量僅為54%～60%，由此避免受體的快速內(nèi)化與脫敏。這一機制使得埃諾格魯肽展現(xiàn)出優(yōu)異的血糖控制效果與體重降低作用*[6,7] 。GLP-1RA降低尿酸的機制主要與其抑制腎近端小管Na+/H+交換體3（NHE3）有關(guān)，該作用可堿化尿液、促進尿酸排泄 [4] 。

*體外/動物研究，結(jié)果僅供參考

Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗SLIMMER研究評估了埃諾格魯肽在中國超重/肥胖成人中的療效與安全性，該研究納入664名受試者，隨機分配至埃諾格魯肽1.2mg、1.8mg、2.4mg或安慰劑組，每周一次皮下注射 [7] 。

圖3 研究設(shè)計[7]

1、強效減重，93%患者實現(xiàn)臨床顯著減重，長效控制，持久調(diào)節(jié)

埃諾格魯肽2.4mg治療48周實現(xiàn)平均體重降幅15.4%（安慰劑矯正后為15.1%），93%患者減重≥5%[7]。

圖4 體重隨時間的百分比變化[7]

值得注意的是，患者在整個48周治療期間體重持續(xù)下降，未出現(xiàn)平臺期。停藥7周后隨訪發(fā)現(xiàn)，埃諾格魯肽2.4mg組體重僅反彈1.25%（約1.1kg，基線體重估算） [7] 。這些數(shù)據(jù)驗證了其「偏向性」機制在減重方面的優(yōu)勢。

2、綜合獲益，血清尿酸下降52.7μmol/L，肝臟脂肪含量降低53.1%

除減重外，在代謝獲益方面，埃諾格魯肽2.4mg治療48周，血清尿酸水平下降52.7μmol/L，而安慰劑組僅下降2.4μmol/L，高尿酸血癥發(fā)生率在埃諾格魯肽2.4mg組為10%，安慰劑組則為19%[7]。

表1 埃諾格魯肽改善肝脂肪含量和尿酸水平[7]

與此同時，SLIMMER研究還發(fā)現(xiàn)在基線肝脂肪含量≥8%的受試者中，埃諾格魯肽2.4mg治療40周使肝臟脂肪含量（磁共振質(zhì)子密度脂肪分數(shù)，MRI-PDFF）降低53.1%（P<0.05） [7] ，而肝臟脂肪減少有助于減輕脂肪組織炎癥與氧化應(yīng)激、改善胰島素抵抗，從而助于改善尿酸水平 [3] 。

3、良好的胃腸道耐受性，提升長期依從性

在保持強效減重的同時，埃諾格魯肽展現(xiàn)出良好的胃腸道耐受性特征。SLIMMER研究提示，埃諾格魯肽因不良事件導(dǎo)致的停藥率僅2.0%，因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷的比例僅為0.6%[7]。埃諾格魯肽2.4mg組中，發(fā)生率≥5%的常見不良反應(yīng)為腹瀉（33%）、食欲下降（31%）、惡心（34%）、嘔吐（23%），大多為輕中度，主要發(fā)生在劑量滴定期，隨時間推移逐漸減少，且腹瀉、惡心、嘔吐這類胃腸道不良事件的中位持續(xù)時間短[7]。

表2 胃腸道不良事件的中位持續(xù)時間[7]

良好的耐受性為長期體重管理提供了可持續(xù)性保障，使患者能夠持續(xù)獲益于減重和尿酸改善的雙重效果。

小結(jié)

• 肥胖患者合并高尿酸，管理時需兼顧減重與代謝改善。傳統(tǒng)GLP-1RA降尿酸效果有限、胃腸道反應(yīng)明顯，難以滿足長期管理需求[4,5,10,11]。
  

• 新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽，在國人Ⅲ期臨床研究中以15.4%的減重幅度、93%的減重≥5%應(yīng)答率，展現(xiàn)出強效減重能力；同時，52.7μmol/L的尿酸降幅及高尿酸血癥發(fā)生率與安慰劑組相比近乎減半，以及因胃腸道不良反應(yīng)停藥率僅0.6%的良好耐受性，這些數(shù)據(jù)提示，對于肥胖合并高尿酸血癥的患者，選擇兼具強效減重與尿酸改善作用的藥物，可能符合二者共同的病理生理基礎(chǔ)，有助于實現(xiàn)長期減重的綜合管理目標[3,7]。
  

• 未來，期待更多高質(zhì)量研究進一步闡明偏向型GLP-1RA對尿酸代謝的調(diào)控機制，并驗證其在合并高尿酸血癥的肥胖患者中的長期體重管理效果。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2024, 40(07): 545-564.

[2]國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅醫(yī)院），中華醫(yī)學(xué)會健康管理學(xué)分會，《中華健康管理學(xué)雜志》編輯委員會. 高尿酸血癥與痛風健康管理指南[J]. 中華健康管理學(xué)雜志, 2025, 19(09): 669-692.

[3]Gong M, Wen S, Nguyen T, et al. Converging Relationships of Obesity and Hyperuricemia with Special Reference to Metabolic Disorders and Plausible Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:943-962.

[4]Najafi S, et al. The effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on serum uric acid concentration: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol, 2022, 88(8): 3627-3637.

[5]Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.

[6]Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide – A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog.Mol Metab. 2023; 75: 101762.

[7]Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

[8]夏依達·烏斯?jié)M江, 夏木斯葉·木依都力, 阿迪拉·蘇力旦, 等. 高尿酸血癥與中心性肥胖關(guān)系的研究進展[J]. 中國校醫(yī), 2024, 38(8): 627-630.

[9]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政司.肥胖癥診療指南（2024年版）,中華消化外科雜志,2024.23(10):1237-1260.

[10]ObesityWeek 2025. ObesityWeek 2025: Highlights from Day 2. CiplaMed. 4 Nov - 7 Nov, 25. Accessed on Thu. 16 Apr 2026

[11]West S, et al. BMJ. 2026 Jan 7;392:e085304.

[12]BiasVantage? Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

埃諾格魯肽注射液說明書

免責聲明：請掃描二維碼以獲得說明書信息，此資料應(yīng)僅在其原始鏈接位置觀看。對于經(jīng)其他途徑查看到的內(nèi)容，輝瑞不承擔責任

審批號：PP-ECO-CHN-0066

到期日：2028-4-16

*僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士閱讀/參考

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”