前沿突破

近日，廣州國家實(shí)驗室張瓊研究員團(tuán)隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、香港大學(xué)等多家科研單位在Cell Reports Medicine上發(fā)表研究論文，成功開發(fā)出一款針對首個牛傳人H5N1高致病性禽流感病毒株（A/Texas/37/2024）的mRNA疫苗。臨床前研究表明，該疫苗能在小鼠和雞模型中誘導(dǎo)強(qiáng)大且持久的免疫反應(yīng)，并對同源和異源H5N1病毒的致死性攻擊提供完全保護(hù)，為應(yīng)對潛在的H5N1大流行提供了快速、廣譜的疫苗儲備。

H5N1高致病性禽流感病毒，特別是clade 2.3.4.4b分支，自2020年以來已在全球野鳥和家禽中引起空前規(guī)模的傳播，并頻繁溢出感染多種哺乳動物。2024年，美國首次報告該病毒（Texas株）在奶牛中暴發(fā)并傳播至擠奶工人，標(biāo)志著跨物種傳播風(fēng)險顯著升級。盡管Moderna針對WHO推薦疫苗毒株（A/Astrakhan/3212/2020）的H5mRNA疫苗已進(jìn)入II期臨床，但其與Texas株存在抗原差異，臨床保護(hù)效果存在不確定性。因此，研發(fā)與流行株高度匹配、能提供廣譜保護(hù)的新疫苗是當(dāng)前大流行防范的當(dāng)務(wù)之急。

針對這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊以首例牛傳人H5N1分離株A/Texas/37/2024的HA蛋白為靶標(biāo)，設(shè)計并合成了編碼野生型HA及裂解位點(diǎn)缺陷型突變體HA的兩種mRNA序列，并分別采用SM102陽離子脂質(zhì)和自主開發(fā)的新型可離子化脂質(zhì)DB-Y制備LNP進(jìn)行遞送。在小鼠模型中，兩劑疫苗即可誘導(dǎo)高水平、持久的HA結(jié)合抗體和中和抗體反應(yīng)，以及抗原特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)。且預(yù)先存在的季節(jié)性流感H1預(yù)存免疫不會降低H5的特異性免疫原性。疫苗可為小鼠提供針對同源H5N1病毒致死性攻擊的完全保護(hù)。

與基于曾經(jīng)的WHO推薦株和商業(yè)疫苗株Astrakhan/3212/2020（Ast20）HA為抗原的mRNA疫苗相比，基于Texas株的疫苗在低劑量下能誘導(dǎo)出更強(qiáng)的針對多種異源H5分支的交叉結(jié)合抗體反應(yīng)。兩種疫苗均能為小鼠完全抵御高劑量的同源病毒攻擊，并且可以在感染早期抑制小鼠肺、心、腎、腦等器官的病毒復(fù)制。

在SPF雞模型中，該疫苗同樣能誘導(dǎo)有效的抗體反應(yīng)，并且在致死的同源（clade 2.3.4.4b）和異源（clade 2.3.4.4h）病毒攻擊下提供完全保護(hù)。在大鼠中毒理學(xué)評價顯示，極高劑量的疫苗僅引起短暫、可逆的局部和全身反應(yīng)，未導(dǎo)致病理學(xué)異常，證明了基于兩種遞送平臺候選疫苗的安全性。

本研究不僅開發(fā)了一款針對當(dāng)前流行牛源H5N1毒株的高效、廣譜mRNA候選疫苗，驗證了mRNA技術(shù)平臺快速應(yīng)對新發(fā)突發(fā)傳染病的能力，也為針對不斷演變的禽流感威脅進(jìn)行大流行防范儲備提供了重要的原型疫苗和數(shù)據(jù)支持。

圖1 H5 mRNA疫苗在小鼠和雞模型中誘導(dǎo)強(qiáng)大且持久的免疫反應(yīng)并提供針對H5病毒的完全保護(hù)，在大鼠模型中展現(xiàn)良好的安全性

廣州國家實(shí)驗室李泓利、黃夢婷、馮思敏、李宛生，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏丹丹，復(fù)旦大學(xué)李雪純?yōu)楸疚墓餐谝蛔髡?。廣州國家實(shí)驗室張瓊研究員、復(fù)旦大學(xué)林金鐘教授、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)賈偉新教授為共同通訊作者。本研究得到了廣州國家實(shí)驗室專項項目、國家自然科學(xué)基金、廣東省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系創(chuàng)新團(tuán)隊項目等的支持。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00119-9

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撰寫| 廣州實(shí)驗室

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice