近年來(lái)，隨著GLP-1受體激動(dòng)劑/類似物在代謝疾病治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，推動(dòng)肽類藥物邁入高速發(fā)展期，已成為全球新藥研發(fā)的重要方向。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超80種肽類藥物獲批上市，臨床在研管線突破500個(gè)[1]。肽類藥物憑借高特異性、可靈活調(diào)節(jié)的藥代動(dòng)力學(xué)特性以及模塊化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，適應(yīng)癥從減重?cái)U(kuò)展到心血管、炎癥、腫瘤等領(lǐng)域，治療版圖不斷擴(kuò)張。

然而，研發(fā)熱潮背后，臨床前開發(fā)中的技術(shù)瓶頸正成為行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵制約因素。近日，藥明康德藥物代謝與動(dòng)力學(xué)部（DMPK）團(tuán)隊(duì)在知名行業(yè)媒體PharmaPhorum上發(fā)表了文章《Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics》。該文章從GLP-1類似物為切入點(diǎn)，梳理了下一代肽類藥物臨床前研發(fā)的核心難點(diǎn)及解決思路，為全球肽類藥物研發(fā)提供了重要的參考。（點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read more”可瀏覽文章詳情）

肽類藥物多點(diǎn)開花，臨床前瓶頸亟待突破

相較于傳統(tǒng)小分子，肽類藥物具有高特異性和低毒性的優(yōu)勢(shì)。自2020年以來(lái)，全球超60%的代謝藥物創(chuàng)新與肽類似物相關(guān)，其中GLP-1受體激動(dòng)劑在晚期糖尿病處方中占比近45%。憑借精準(zhǔn)靶向優(yōu)勢(shì)，在腫瘤領(lǐng)域肽類藥物管線規(guī)模已擴(kuò)大20%以上。2022年至2025年間，肽類藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)量增長(zhǎng)約30%，印證了其良好的增長(zhǎng)勢(shì)頭[1]。

盡管前景廣闊，但肽類分子固有的不穩(wěn)定性與遞送難題仍然是主要阻礙。數(shù)據(jù)顯示，近50%的肽類分子在胃腸道環(huán)境中30-60分鐘內(nèi)即發(fā)生降解，嚴(yán)重限制了口服給藥；約25%的早期研發(fā)項(xiàng)目因穩(wěn)定性及配方問(wèn)題而終止[1]。因此，提升穩(wěn)定性與延長(zhǎng)半衰期已成為下一代肽類藥物研發(fā)的重要突破方向。

目前，行業(yè)普遍采用脂化/脂肪酸偶聯(lián)、骨架修飾、非天然氨基酸引入、環(huán)化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、“儲(chǔ)庫(kù)”型制劑配方等策略來(lái)延長(zhǎng)半衰期。這些技術(shù)已成功將給藥頻率從每日一次優(yōu)化至每周甚至每月一次，顯著提升了用藥便利性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超55%的新型肽類制劑采用了聚乙二醇化或脂化等穩(wěn)定技術(shù)，其半衰期延長(zhǎng)至12小時(shí)以上[1]。

然而，長(zhǎng)效化策略在帶來(lái)臨床優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，也大幅增加了分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度，對(duì)體外吸收、分布、代謝、排泄（ADME）及早期體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）表征提出了更高要求。與傳統(tǒng)小分子或抗體藥物不同，結(jié)構(gòu)改造后的多肽往往伴隨代謝途徑、清除機(jī)制及組織分布的改變，給臨床前研究帶來(lái)了很大的不確定性，這也是全球研發(fā)領(lǐng)域面臨的共性難題。

GLP-1藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)助力下一代肽類藥物研發(fā)

對(duì)于GLP-1類似物的開發(fā)團(tuán)隊(duì)已積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，可為下一代肽類藥物應(yīng)對(duì)ADME挑戰(zhàn)提供重要參考。藥明康德DMPK團(tuán)隊(duì)的文章以GLP-1開發(fā)經(jīng)驗(yàn)為切入點(diǎn)，從半衰期延長(zhǎng)策略、體內(nèi)ADME研究、PK/TK整合應(yīng)用三個(gè)維度，系統(tǒng)闡述了相關(guān)技術(shù)挑戰(zhàn)及解決方案。

文章指出，對(duì)于長(zhǎng)效肽類藥物的體外ADME研究和早期體內(nèi)PK研究，需重點(diǎn)關(guān)注四個(gè)核心維度：

• 不同物種（如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體）體內(nèi)血漿對(duì)藥物的穩(wěn)定效果存在差異；

• 藥物分子中的連接子（linker）或經(jīng)過(guò)修飾的部分，可能會(huì)出現(xiàn)意外斷裂；

• 藥物在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)后，會(huì)改變腎臟對(duì)藥物的代謝處理方式；

• 藥物與體內(nèi)白蛋白結(jié)合或被組織儲(chǔ)存的情況，會(huì)影響藥物在體內(nèi)的分布。

文章指出，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（比如檢測(cè)血漿中藥物的穩(wěn)定性、肝細(xì)胞對(duì)藥物的代謝情況、藥物的滲透能力、藥物與體內(nèi)蛋白的結(jié)合程度等）依然至關(guān)重要，但需要結(jié)合長(zhǎng)效肽類藥物的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化。這類肽類藥物通常會(huì)產(chǎn)生更復(fù)雜的代謝產(chǎn)物，采用傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法難以獲得準(zhǔn)確的研究數(shù)據(jù)。此外，研發(fā)早期的代謝產(chǎn)物鑒定非常重要，可以確保檢測(cè)方法能覆蓋母藥及其主要代謝產(chǎn)物，為后續(xù)研究提供可靠支持。

自GLP-1藥物開發(fā)以來(lái)，肽類藥物的體內(nèi)ADME研究方法已實(shí)現(xiàn)顯著迭代。其中，放射性標(biāo)記技術(shù)已成為肽類ADME表征的關(guān)鍵工具。該技術(shù)能夠在藥理學(xué)相關(guān)濃度下，精準(zhǔn)追蹤母藥及其代謝產(chǎn)物，獲得完整的代謝和排泄途徑，并為臨床前向臨床轉(zhuǎn)化提供有效信息。

此外，文章指出長(zhǎng)效肽類藥物的毒理學(xué)研究具有獨(dú)特性。其ADME特征變化（如吸收動(dòng)力學(xué)、白蛋白結(jié)合、代謝穩(wěn)定性等），會(huì)直接影響劑量范圍的選擇、暴露邊際的計(jì)算、延遲起效與恢復(fù)趨勢(shì)的評(píng)估，以及靶器官毒性的解讀。因此，亟需將早期ADME研究獲得的認(rèn)知整合到毒理學(xué)研究設(shè)計(jì)中。

文章提醒盡管GLP-1的研究經(jīng)驗(yàn)極具參考價(jià)值，但不宜將其直接推廣至所有肽類藥物。隨著具備雙重作用機(jī)制、非常規(guī)連接子、高疏水性等特征的新型分子不斷涌現(xiàn)，不同類型藥物的ADME行為差異顯著，需要建立定制化的毒理學(xué)研究策略。

文章最后展望了下一代肽類藥物臨床前的發(fā)展趨勢(shì)，明確提出三大核心方向：第一，肽類工程技術(shù)的發(fā)展速度已超越傳統(tǒng)ADME的覆蓋范圍，放射性標(biāo)記研究將成為復(fù)雜肽類分子臨床前研究的必備環(huán)節(jié)；第二，全面的臨床前表征正在成為肽類藥物研發(fā)的關(guān)鍵差異化因素，能夠幫助研發(fā)團(tuán)隊(duì)推進(jìn)安全性與代謝特征更為明確的候選分子；第三，下一代肽類藥物的研發(fā)，需更早、更具戰(zhàn)略性開展臨床前研究，提升對(duì)于結(jié)構(gòu)-處置關(guān)系（structure-disposition relationships）的理解。

圖片來(lái)源：123RF

一體化平臺(tái)助力下一代多肽藥物DMPK研究

針對(duì)肽類藥物臨床前研發(fā)的核心難題，藥明康德DMPK建立了覆蓋體外性質(zhì)評(píng)價(jià)、代謝穩(wěn)定性研究及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)分析的一體化研究體系，可在藥物發(fā)現(xiàn)至IND申報(bào)階段持續(xù)提供支持。

基于多組織、多基質(zhì)研究平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)能夠在全血、血漿、溶酶體、肝腎S9、組織勻漿及模擬胃腸液等多種體系中開展穩(wěn)定性與代謝研究，系統(tǒng)評(píng)估多肽在不同生理環(huán)境中的代謝路徑與清除機(jī)制，從而揭示結(jié)構(gòu)修飾與暴露水平之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí)，通過(guò)整合肝細(xì)胞、微粒體及多種屬研究，可定量獲得半衰期與固有清除率等關(guān)鍵參數(shù)，為種屬選擇與劑量預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

依托對(duì)多肽在胃腸道、肝臟、腎臟及循環(huán)系統(tǒng)中代謝差異的系統(tǒng)研究經(jīng)驗(yàn)，藥明康德DMPK能夠從機(jī)制層面解析多肽藥物的ADME行為，并結(jié)合蛋白結(jié)合、滲透性及代謝產(chǎn)物鑒定研究，支持結(jié)構(gòu)優(yōu)化與遞送策略設(shè)計(jì)。

此外，藥明康德DMPK還圍繞肽類藥物建立了覆蓋放射性標(biāo)記、放射性ADME研究的系統(tǒng)化解決方案，可全面解析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄特征。針對(duì)GLP-1類似物低劑量、長(zhǎng)半衰期及脂鏈修飾帶來(lái)的研究挑戰(zhàn)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)以14C多位點(diǎn)標(biāo)記為核心的研究策略，通過(guò)在脂鏈或關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段引入放射性標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)對(duì)代謝途徑與循環(huán)代謝物的精準(zhǔn)追蹤，滿足物質(zhì)平衡與代謝物半定量分析的需求。通過(guò)組織分布研究（QWBA，Quantitative Whole-Body Autoradiography）可深入了解肽類藥物的體內(nèi)分布和清除規(guī)律。

目前，該平臺(tái)已支持全球超過(guò)百項(xiàng)多肽研發(fā)項(xiàng)目，并貫穿篩選優(yōu)化、候選分子確定及IND階段研究流程，實(shí)現(xiàn)從早期機(jī)制理解到臨床轉(zhuǎn)化的連續(xù)賦能。

隨著新技術(shù)不斷攻克肽類藥物的穩(wěn)定性與遞送難題，加之臨床對(duì)更安全、更高效新藥的迫切需求，肽類藥物的潛力將進(jìn)一步釋放。通過(guò)跨學(xué)科協(xié)同與標(biāo)準(zhǔn)化研究流程，藥明康德DMPK能夠幫助客戶降低多肽藥物開發(fā)中的不確定性，加速候選分子向臨床階段推進(jìn)，成為連接創(chuàng)新分子設(shè)計(jì)與可開發(fā)藥物的重要賦能平臺(tái)。

參考資料：

[1] 肽治療市場(chǎng)規(guī)模、份額、增長(zhǎng)和行業(yè)分析，按類型（注射、口服、其他）、按應(yīng)用（癌癥、代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、其他）、區(qū)域見解和預(yù)測(cè)到2035年. Retrieved March 25, 2026, from https://www.businessresearchinsights.com/zh/market-reports/peptide-therapeutics-market-127601

[2] Beyond GLP-1: Preclinical hurdles and solutions for next-generation peptide therapeutics. Retrieved March 25, 2026, from https://pharmaphorum.com/rd/beyond-glp-1-preclinical-hurdles-and-solutions-next-generation-peptide-therapeutics

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說(shuō)明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇杆幟骺档隆刮⑿殴娞?hào)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。