2026年4月14日，上?？萍即髮W生命科學與技術學院席瑩課題組在Nature Communications上發(fā)表了文章Mitophagy promotes lung repair and regeneration by restoring epithelial metabolic fitness 。該研究揭示了線粒體自噬在肺損傷修復中的關鍵作用，并提出靶向抑制線粒體去泛素化酶 USP30 可能為急慢性肺泡損傷相關疾病提供全新干預策略。

急慢性肺損傷導致的呼吸系統(tǒng)疾病對人類健康構成重大挑戰(zhàn)，目前可用的治療選擇有限。例如，特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）生存率低，目前僅有三種藥物獲得批準，但這些藥物僅能減緩疾病的進展，并伴有顯著的副作用，肺移植是唯一的治愈手段。針對病毒性肺炎的治療通常側重于抗病毒感染，缺乏針對肺組織損傷修復的干預策略。因此，尋找新型干預靶點，已成為損傷相關肺泡疾病研究中的迫切方向。肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar type II cells, AT2）作為肺泡區(qū)域的干細胞，對肺泡穩(wěn)態(tài)維持和肺損傷修復至關重要。既往研究發(fā)現(xiàn)，AT2 細胞中的線粒體功能失常與多種肺部疾病密切相關，但線粒體穩(wěn)態(tài)能否影響肺損傷修復過程，仍缺乏系統(tǒng)認識。

該項研究發(fā)現(xiàn)增強AT2細胞的線粒體自噬，可恢復受損上皮細胞的線粒體代謝，減少損傷后AT2細胞凋亡并增強其干細胞活性，從而促進肺泡再生修復。研究通過全身或AT2細胞特異性敲除線粒體去泛素化酶 USP30，或藥物靶向抑制USP30，可顯著緩解小鼠肺纖維化和流感病毒性肺炎，提示 USP30 可能成為損傷相關肺泡疾病干預的新靶點。

研究團隊首先分析了公開的人類肺纖維化組織的轉錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)纖維化肺組織中氧化磷酸化、線粒體呼吸及線粒體自噬相關的通路顯著下調(diào)，其中以上皮細胞中的變化最為明顯。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在博來霉素誘導的肺纖維化模型中，線粒體自噬負調(diào)控因子Usp30 缺失，可以提高肺組織中的線粒體自噬水平，并顯著減輕肺組織纖維化程度，降低膠原沉積和成肌成纖維細胞積累。

機制研究顯示，USP30 缺失能夠顯著改善 AT2 細胞的線粒體功能，提高基礎呼吸水平、最大呼吸能力和 ATP 生成能力，體外培養(yǎng)的 AT2 細胞及損傷肺組織檢測均表明，USP30 缺失可顯著減少損傷誘導的細胞凋亡。 USP30 缺失降低了凋亡關鍵調(diào)控分子 VDAC1 的蛋白水平，在人類 IPF 肺組織中，USP30 及其底物 VDAC1 的表達均明顯升高，提示 USP30-VDAC1 軸可能在人肺纖維化進程中發(fā)揮作用。

除減輕損傷外，USP30 缺失還顯著增強了 AT2 細胞的干細胞活性。類器官培養(yǎng)和體內(nèi)實驗結果均顯示，Usp30 缺失可提高 AT2 細胞增殖水平，促進其向 AT1 細胞分化，從而增強肺泡再生。研究進一步發(fā)現(xiàn)，USP30 缺失可促進受損線粒體清除，恢復氧化磷酸化，并誘導短暫、適度的線粒體活性氧升高，為 AT2 細胞增殖提供支持。

值得注意的是，這一保護作用并不限于慢性纖維化模型。在 H1N1 流感病毒感染模型中，Usp30 缺失同樣可促進肺功能恢復，減輕組織損傷并增強上皮再生修復。研究團隊進一步證明，AT2 細胞特異性 Usp30 缺失也可以在肺纖維化和流感肺炎模型中再現(xiàn)上述保護效應。與此同時，USP30 小分子抑制劑 MF094 也表現(xiàn)出類似作用，能夠顯著緩解肺纖維化和流感病毒性肺炎，顯示出良好的轉化潛力。

綜上，該研究揭示了線粒體自噬在肺損傷后再生修復過程中的重要作用，提出靶向 USP30是增強線粒體自噬、恢復上皮細胞代謝穩(wěn)態(tài)、從而治療慢性和急性肺泡損傷類疾病的潛在策略，為特發(fā)性肺纖維化、病毒性肺炎等疾病的治療提供了新的理論依據(jù)。

上?？萍即髮W生命科學與技術學院席瑩課題組博士研究生吳佩為論文第一作者，課題組陳佳薇、劉莉、王萍、宦霞娟等參與了該研究。上?？萍即髮W席瑩教授為論文通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71728-x

制版人： 十一

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