在呼吸系統(tǒng)疾病中，特發(fā)性肺纖維化和重癥病毒性肺炎等病癥的共同難題在于肺泡的不可逆損傷與修復(fù)失敗。肺泡II型上皮細胞（AT2）作為肺泡的成體干細胞，負責(zé)損傷后的再生修復(fù)。然而，這些細胞高度依賴線粒體提供能量，一旦線粒體功能出現(xiàn)障礙，AT2細胞便會走向凋亡或喪失再生能力，導(dǎo)致纖維化或呼吸功能衰竭。因此，如何恢復(fù)AT2細胞的“代謝健康”，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的關(guān)鍵。

2026年4月14日，上�？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院席瑩研究員團隊在《自然·通訊》上發(fā)表題為《線粒體自噬通過恢復(fù)上皮代謝健康促進肺修復(fù)與再生》的研究論文。該研究首次揭示了去泛素化酶USP30作為線粒體自噬的“剎車”分子，在肺纖維化和流感肺炎中的核心致病作用。通過基因敲除或藥物抑制USP30，能夠有效啟動受損線粒體的清除程序，恢復(fù)AT2細胞功能，從而顯著促進肺泡再生，為兩種難治性肺病提供了全新的治療策略。

研究團隊首先在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織及單細胞測序數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，氧化磷酸化和線粒體自噬通路均顯著下調(diào)，而USP30及其底物VDAC1的蛋白水平異常升高。為了驗證USP30的功能，團隊構(gòu)建了Usp30全身敲除小鼠，并在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的肺纖維化面積、膠原沉積和肌成纖維細胞積累均顯著減少。進一步機制研究表明，USP30缺失增強了AT2細胞的線粒體自噬，清除了腫脹受損的線粒體，恢復(fù)了細胞的呼吸能力和ATP合成。更重要的是，USP30缺失通過降低VDAC1蛋白水平，顯著抑制了AT2細胞的凋亡。在類器官培養(yǎng)中，敲除USP30的AT2細胞形成了更大、更多的類器官，增殖和分化能力均顯著提升。有趣的是，這種保護效應(yīng)伴隨著線粒體活性氧的短暫、適度升高，提示存在一種“線粒體興奮效應(yīng)”，即溫和的線粒體應(yīng)激反而激活了干細胞的內(nèi)在再生潛能。

為明確USP30作用的細胞靶點，團隊進一步構(gòu)建了AT2細胞特異性Usp30敲除小鼠。令人振奮的是，這種條件性敲除小鼠在博來霉素損傷后同樣表現(xiàn)出纖維化減輕、AT2細胞凋亡減少和增殖增強，效果與全身敲除相當(dāng)，證實AT2細胞是USP30發(fā)揮作用的核心細胞類型。在H1N1流感病毒感染導(dǎo)致的重癥肺炎模型中，無論是全身還是AT2特異性敲除Usp30，小鼠的體重恢復(fù)、血氧飽和度、肺泡上皮覆蓋面積均顯著優(yōu)于對照組，且炎癥細胞浸潤和蛋白滲出水平明顯降低。尤為重要的是，研究團隊使用了一種名為MF094的USP30小分子抑制劑，在兩種疾病模型中均取得了與基因敲除相似的治療效果：抑制劑處理顯著抑制了AT2細胞凋亡，減輕了肺纖維化，并促進了流感損傷后的肺泡再生。這一發(fā)現(xiàn)直接證明了USP30是一個具備高度可成藥性的藥物靶點。

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