大腦是極其精密的器官，它需要穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境才能維持正常工作。為此，身體進(jìn)化出了一道特殊的血腦屏障。這道屏障只允許氧氣、葡萄糖等必需物質(zhì)通過，同時(shí)將毒素、病原體拒之門外。

然而，血腦屏障并非一成不變。它會(huì)隨著我們成長、衰老而發(fā)生變化。這道屏障上有哪些關(guān)鍵蛋白參與了物質(zhì)篩選？不同年齡段的大腦屏障會(huì)發(fā)生哪些細(xì)微變化？

回答這些問題，有望幫助科學(xué)家更好地了解神經(jīng)退行性疾病發(fā)生機(jī)制，并研發(fā)遞送藥物的新策略，助力阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

圖片來源：123RF

在最新一期的《科學(xué)》雜志上，來自霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家開發(fā)出一種新方法，可以全面檢測血管內(nèi)表面的蛋白。血管內(nèi)表面是控制血液與身體各器官之間物質(zhì)交換的關(guān)鍵界面。研究團(tuán)隊(duì)利用這一新技術(shù)對血腦屏障的血管進(jìn)行了觀察，并識別出兩種調(diào)控分子進(jìn)出大腦的關(guān)鍵蛋白。

在探索階段，研究團(tuán)隊(duì)首先在不破壞組織的情況下，精準(zhǔn)捕捉血管內(nèi)表面的蛋白。傳統(tǒng)方法使用的化學(xué)分子往往會(huì)四處“亂跑”，標(biāo)記非血管結(jié)構(gòu)。為此，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種巧妙的結(jié)合分子，他們將辣根過氧化物酶與麥胚凝集素連接在一起，前者能催化鄰近蛋白標(biāo)記，后者能與血管內(nèi)表面糖蛋白特異性結(jié)合。

這種結(jié)合分子進(jìn)入血液后，會(huì)有效吸附在血管內(nèi)表面。后續(xù)只需添加催化物標(biāo)記，啟動(dòng)辣根過氧化物酶的活性，就能激活鄰近的蛋白。最后，通過質(zhì)譜分析就能識別出蛋白的身份。這個(gè)方法不僅適用于大腦血管，還能用于腎臟、腸道、肌肉、肝臟等多種器官。

利用這項(xiàng)技術(shù)，研究人員繪制了小鼠大腦血管內(nèi)表面在三個(gè)關(guān)鍵生命階段的蛋白質(zhì)圖譜，分別是發(fā)育期、成年期和老年期。他們共鑒定出超過4000種蛋白，并發(fā)現(xiàn)了顯著的動(dòng)態(tài)變化。從發(fā)育期到成年期，最明顯的變化是促進(jìn)血管新生的因子大幅減少，溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也顯著下調(diào)。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

更引人注目的是衰老過程中的變化，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)許多營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在老年期表達(dá)下降，大腦獲取營養(yǎng)的效率降低；與免疫相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，老年大腦處于一種低度炎癥狀態(tài)；此外，一些感知血流剪切力的機(jī)械敏感通道蛋白發(fā)生變化，可能導(dǎo)致老年血管對物理刺激的響應(yīng)能力下降。

在眾多目標(biāo)中，有兩個(gè)蛋白對血腦屏障的功能和通透性影響巨大。其中一個(gè)是精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A1。它在發(fā)育期的大腦血管中高度表達(dá)，但在成年期顯著下降。當(dāng)研究人員在新生小鼠中敲除SLC7A1時(shí)，血腦屏障出現(xiàn)了嚴(yán)重的“泄漏”。由于SLC7A1與一氧化氮生成密切相關(guān)，研究推測新生兒的血腦屏障依賴一氧化氮信號來維持完整性，而成年后這一機(jī)制被其他通路取代。

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另一個(gè)蛋白是透明質(zhì)酸酶HYAL2。這種蛋白在所有年齡段都高度表達(dá)，且無論新生、成年還是老年小鼠，缺失HYAL2都會(huì)導(dǎo)致血腦屏障破壞。這一發(fā)現(xiàn)也對過往的認(rèn)識做了更新。過去認(rèn)為，透明質(zhì)酸酶能增加組織通透性，被用于促進(jìn)藥物擴(kuò)散。但新研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸酶HYAL2丟失同樣可以導(dǎo)致屏障泄漏。這說明，適度的透明質(zhì)酸降解對于維持屏障完整性至關(guān)重要，太多或太少都會(huì)導(dǎo)致問題。

研究者指出，新研究發(fā)現(xiàn)的這兩種蛋白有望成為打開血腦屏障的新靶點(diǎn)，并為藥物遞送和疾病治療提供新方向。老年人群中常見的認(rèn)知功能下降、神經(jīng)退行性疾病，部分可能與血腦屏障功能衰退有關(guān)。而增強(qiáng)HYAL2的活性，或許能有望延緩這一過程。

參考資料：

[1] Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators. Science (2025). DOI: 10.1126/science.aea2100

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