炎癥性腸病（IBD）是一種慢性、反復發(fā)作的腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。近年研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸道內不僅存在免疫紊亂，其腸道神經系統(tǒng)也發(fā)生顯著損傷，表現(xiàn)為腸神經元數(shù)量減少和功能異常。腸神經元對維持腸道屏障、調節(jié)腸道蠕動和分泌至關重要，其損傷會進一步加劇腸道炎癥，形成惡性循環(huán)。然而，究竟哪些腸道細菌導致了神經元損傷，其背后的分子機制又是什么，一直是未解之謎。

近日，上海兒童醫(yī)學中心莫茜研究員團隊莫茜團隊、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科洪潔研究員團隊合作在《Cell Host & Microbe》期刊發(fā)表題為“Gut pathogen Clostridium symbiosum rewires macrophage succinylation to drive enteric neuron loss in inflammatory bowel disease”的研究論文。該研究首次揭示，IBD患者腸道中富集的致病菌——共生梭菌，通過其代謝產物琥珀酸，重編程巨噬細胞的代謝模式，進而激活神經元的炎癥小體，導致腸神經元死亡和結腸炎加劇。研究還開發(fā)了一種靶向共生梭菌的噬菌體內溶素，能精準清除該菌，有效保護神經元，為IBD治療提供了新策略。

研究團隊首先在多個IBD患者隊列中發(fā)現(xiàn)，腸神經元丟失與腸道菌群組成密切相關。其中，共生梭菌的豐度與神經元標志基因的表達呈顯著負相關，提示該菌可能是驅動神經元丟失的關鍵致病菌。為驗證這一點，研究人員構建了多種小鼠結腸炎模型。結果顯示，在結腸炎狀態(tài)下，定植共生梭菌的小鼠腸神經元數(shù)量明顯減少，結腸炎癥狀顯著加重，而對照組細菌則無此效應。這表明共生梭菌是加劇結腸炎和神經元損傷的“元兇”。

進一步單細胞測序分析顯示，共生梭菌主要激活了腸道中的巨噬細胞，使其大量產生促炎因子IL-1β。當清除巨噬細胞后，神經元損傷和結腸炎均得到顯著緩解。那么，共生梭菌是如何激活巨噬細胞的呢？通過代謝組學分析，研究人員發(fā)現(xiàn)琥珀酸是關鍵中介分子。共生梭菌大量產生琥珀酸，進入巨噬細胞后，通過一種稱為“H3K79琥珀酰化”的表觀遺傳修飾，上調了糖酵解關鍵酶HK2的表達，促使巨噬細胞轉向高糖酵解代謝狀態(tài)，從而持續(xù)分泌IL-1β。若阻斷琥珀酸的產生或巨噬細胞對琥珀酸的攝取，神經元損傷和結腸炎均被抑制。

接下來，研究人員探索了IL-1β如何導致神經元死亡。他們將受琥珀酸刺激的巨噬細胞與神經元共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)神經元中NLRP3炎癥小體被激活，導致神經元發(fā)生焦亡。在神經元中特異性敲除NLRP3，能完全阻斷共生梭菌誘導的神經元丟失。此外，研究還發(fā)現(xiàn)神經元丟失后，腸道中具有保護作用的神經肽β-CGRP水平顯著下降。而補充外源性β-CGRP，同樣能有效緩解結腸炎。

最后，研究團隊開發(fā)了一種特異性清除共生梭菌的“利器”——噬菌體內溶素phiCS-1。這種酶能精準裂解共生梭菌，而不影響其他有益菌。在小鼠結腸炎模型中，phiCS-1處理有效降低了共生梭菌豐度和琥珀酸水平，顯著減少了神經元丟失，并改善了結腸炎癥狀。該研究不僅揭示了腸道致病菌通過代謝重編程驅動免疫-神經元互作的新機制，也為IBD的治療提供了精準清除致病菌、保護神經元的新策略。

本研究由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科研究員洪潔、上海兒童醫(yī)學中心（現(xiàn)任職于四川省人民醫(yī)院）研究員莫茜及陶悅和仁濟醫(yī)院消化科研究員陳豪燕擔任共同通訊作者。仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所助理研究員趙影、仁濟醫(yī)院博士生寧立軍及嚴宇青、仁濟醫(yī)院助理研究員丁金梅、上海市腫瘤研究所助理研究員于斌、中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心博士生楊朋潔及上海兒童醫(yī)學中心主治醫(yī)師沈楠為共同第一作者。本研究得到了中國科學院院士、仁濟醫(yī)院消化科主任醫(yī)師房靜遠教授的大力支持。同時，中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心姜衛(wèi)紅研究員，浙江大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院段勝仲教授，上海市胸科醫(yī)院心內科李若谷主任及中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）王紅艷教授在研究過程中提供了重要幫助與支持。

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