人線粒體具有自身基因組，編碼 37 個(gè)基因，包括 22 種線粒體 tRNA (mt-tRNA) 。線粒體翻譯發(fā)生在線粒體基質(zhì)中，產(chǎn)生 13 種蛋白質(zhì)，均是氧化磷酸化復(fù)合物的關(guān)鍵跨膜亞基。 22 種 mt-tRNA 上含有 18 種轉(zhuǎn)錄后修飾，對(duì)于穩(wěn)定 mt-tRNA 的結(jié)構(gòu)、促進(jìn) mt-tRNA 功能、調(diào)節(jié)線粒體翻譯的速度與保真性具有重要意義。

mt-tRNA 修飾主要集中在反密碼子環(huán)。例如， 5- ?；撬峒谆蜞奏? (τm 5 U) 和 5- ?；撬?2- 硫甲基尿嘧啶 (τm 5 s 2 U) 修飾發(fā)生在 5 種 mt-tRNA [tRNA Leu (UUR), tRNA Trp , tRNA Glu , tRNA Gln 和 tRNA Lys ] 第 34 位尿嘧啶上。該修飾由細(xì)胞核基因編碼的 GTPBP3 和 MTO1 共同負(fù)責(zé)合成。迄今為止，已有來(lái)自近 30 個(gè)家系的 35 個(gè) GTPBP3 致病點(diǎn)突變被鑒定到，這些突變導(dǎo)致復(fù)合氧化磷酸化缺陷 23 型 線粒體 疾病 (COXPD23) ，一種以肥厚性心肌病、乳酸血癥和腦病 等 為 主要 特征的早發(fā)常染色體隱性遺傳病。然而，該病的致病機(jī)制不清， 也 缺乏 有價(jià)值的 動(dòng)物 模型，導(dǎo)致 干預(yù)手段 缺乏 。

近日 ， Nature Communications 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 ( 生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所 )周小龍研究 組最新 合作 研究成果 Molecular pathogenesis and gene therapy-based intervention of GTPBP3-related mitochondrial disease 。 該 工作鑒定了GTPBP3基因新的遺傳變異，揭示了其導(dǎo)致線粒體tRNA牛磺酸修飾缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體疾病的致病機(jī)制，并開發(fā)了基于腺病毒基因治療的干預(yù)策略。

本研究中，研究人員 在一位 COXPD23 病人上鑒定到了兩種 GTBPBP3 突變，分別 為 c.689A>C (p.Q230P) 及 c.1120A>G (p.N374D) ，其中 N374D 突變 是 首次在臨床上鑒定到。 病人在臨床上表現(xiàn)為心肌損傷、高乳酸血癥 、腦部發(fā)育異常、肌無(wú)力 等典型的 COXPD23 表型。 分子實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)這兩種突變 導(dǎo)致 G TPBP3 突變體 GTPase 酶活缺失 、 蛋白 聚集并 被 泛素 - 蛋白酶體途徑降解。通過構(gòu)建 的 突變酶細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn) 突變酶細(xì)胞系 線粒體 tRNA τm 5 U 修飾水平下降 ，導(dǎo)致 tRNA Leu (UUR) 的穩(wěn)定性、 tRNA Trp 氨基?；健?線粒體編碼蛋白質(zhì) ( MT-ND3 、 MT-ND6 、 MT-CO 1 和 MT-ATP6 ) 表達(dá)量、 氧化磷酸化復(fù)合物 I 、 IV 組裝 水平的下降， 并進(jìn)一步 破壞 線粒體的 功能和 形態(tài)，最終 激活 線粒體自噬。 進(jìn)一步構(gòu)建了 Gtpbp3-E230P/E230P 純合 小鼠以及 Gtpbp3-E230P/N374D 復(fù)合雜合 小鼠并重點(diǎn)研究了 Gtpbp3 表達(dá)豐度較高的 心臟 和肌肉 。發(fā)現(xiàn) 兩種突變 小鼠心臟 出現(xiàn)肥厚和功能下降的表型， 突變 小鼠 心臟線粒體編碼蛋白質(zhì) ( Mt- N d3 、 Mt- N d6 、 Mt- C o1 ) 表達(dá) 水平 、線粒體氧化磷酸化復(fù)合物的組裝水平下降、線粒體形態(tài)和功能 受 到損傷 。 此外 ，突變小鼠的肌肉功能尤其是線粒體功能 被 嚴(yán)重破壞。突變小鼠 生長(zhǎng)遲緩，壽命顯著下降 。 進(jìn)一步 利 用腺相關(guān)病毒 靶向 突變小鼠 的心臟和肌肉并 穩(wěn)定高表達(dá) 小鼠 Gt p bp3 ， 能夠有效 回補(bǔ)心臟和肌肉線粒體功能和形態(tài)的損傷；針對(duì)心臟的研究進(jìn)一步表明 ，基因表達(dá) 回補(bǔ)的心臟線粒體功能 及 心臟功能 得到完全修復(fù) ， 為后續(xù)臨床干預(yù)手段的開發(fā)提供了方法和依據(jù)。

總之，本研究在臨床上鑒定到新的GTPBP3致病點(diǎn)突變；通過多學(xué)科方法，從分子、細(xì)胞、組織與動(dòng)物個(gè)體層面，多維度揭示了GTPBP3致病點(diǎn)突變對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響；闡明了?；撬嵝揎椚毕輰?duì)于線粒體翻譯速度、線粒體結(jié)構(gòu)與功能的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制；開發(fā)了基于腺病毒基因治療的線粒體疾病潛在干預(yù)策略，為探索該疾病的臨床干預(yù)手段提供了理論基礎(chǔ)與靶點(diǎn)。

分子細(xì)胞卓越中心博士研究生張勇與姚詩(shī)瑩為本文共同第一作者， 分子細(xì)胞卓越中心 周小龍研究員 與重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院宋萃教授 為本文 共同 通訊作者。本研究得到了 分子細(xì)胞卓越中心 王恩多研究員、上海市兒童醫(yī)學(xué)中心郁婷婷教授的大力支持。

圖： 線粒體 tRNA ?；撬嵝揎椚毕輰?dǎo)致線粒體疾病的致病機(jī)制與干預(yù)策略

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71750-z

制版人： 十一

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