STING 通路在誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，包括促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟、增強(qiáng)抗原呈遞、調(diào)控免疫活化相關(guān)細(xì)胞因子分泌等，已成為腫瘤免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞受微環(huán)境影響或通過克隆進(jìn)化， 發(fā)生 STING 基因表觀遺傳沉默或表達(dá) 水平 顯著下 調(diào) 。此外，經(jīng)典的 STING 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)嚴(yán)格依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ ER ） - 高爾基體（ Golgi ）間的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，而腫瘤細(xì)胞 在 演進(jìn) 過程 中常伴隨 ER 與 Golgi 結(jié)構(gòu)破壞及功能障礙。這些限制性因素導(dǎo)致傳統(tǒng) STING 激動(dòng)劑的抗腫瘤效力 大打折扣 ，成為 STING 靶 向治療 臨床轉(zhuǎn)化的重要瓶頸。

近 日，廈門大學(xué)藥學(xué)院劉超團(tuán)隊(duì)與公共衛(wèi)生學(xué)院劉剛教授團(tuán)隊(duì) 在 Nature 刊 聯(lián)合發(fā)表研究成果 A biomimetic nanodisc system selectively activates type I interferons by nonclassical STING pathway for cancer immunotherapy ，開發(fā)了一種全新的仿生功能蛋白遞送策略。該策略通過一種非經(jīng)典干擾素基因刺激蛋白（STING）活化途徑，實(shí)現(xiàn)了對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)調(diào)控，為突破腫瘤免疫耐受提供了創(chuàng)新方案。

團(tuán)隊(duì) 基于前期開發(fā)的功能化仿生細(xì)胞膜載體平臺(tái)（ Nat Nanotechnol 2022 ， Sci Adv 2026, et al. ）， 利用細(xì)胞膜定向展示技術(shù)，在工程化細(xì)胞表面展示構(gòu)象穩(wěn)定的 STING 膜蛋白，并進(jìn)一步通過仿生自組裝技術(shù)， 構(gòu) 建了一種細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)納米盤系統(tǒng)（ ND- cGAMP -HP ）。該系統(tǒng)設(shè)計(jì)保留了 STING 的天然膜構(gòu)象，并在空間上暴露了其位于膜對(duì)側(cè)的功能結(jié)構(gòu)域，使兩種必需配體 cGAMP 和肝素（ HP ）能夠進(jìn)入兩側(cè)的結(jié)合口袋中，實(shí)現(xiàn) STING 的精準(zhǔn)可控激活。 ND- cGAMP -HP 通過模擬脂蛋白復(fù)合物特征，與腫瘤表面的高密度脂蛋白受體 (SR-BI) 結(jié)合，直接將激活態(tài) STING 蛋白靶向遞送至腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中，繞過傳統(tǒng) STING 信號(hào)依賴的 ER-Golgi 轉(zhuǎn)運(yùn)過程，快速啟動(dòng)下游 TBK1-IRF3 信號(hào)軸，并選擇性激活 I 型干擾素通路， 同時(shí) 規(guī)避 NF- κB 炎癥相關(guān)信號(hào)通路的活化。這種選擇性 激活既 能增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，又可避免炎癥相關(guān)毒性反應(yīng)， 從而 提高 STING 治療策略的有效性與安全性。 ND- cGAMP -HP 介 導(dǎo)的非經(jīng)典 STING 激活模式通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)干細(xì)胞樣 CD8 + T 細(xì)胞分化，并建立持久免疫記憶，在多種進(jìn)展期腫瘤模型中 實(shí)現(xiàn)了高效的抗腫瘤作用，其效果優(yōu)于臨床研究中的 STING 靶向藥物（ ADU-S100/ MK-1454 ）。

該研究首次提出了一種獨(dú)立于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體的非經(jīng)典STING活化策略，能夠選擇性激活STING-IRF3-IFN信號(hào)軸，為攻克腫瘤免疫耐受難題提供了創(chuàng)新理論與技術(shù)路徑。同時(shí)，所設(shè)計(jì)的仿生細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層納米盤系統(tǒng)，也為開發(fā)高效、穩(wěn)定的功能性膜蛋白遞送策略提供了重要的技術(shù)支撐與思路拓展。

圖 1. ND- cGAMP -HP 構(gòu)建與作用機(jī)制示意圖

廈門大學(xué)劉超副教授、劉剛士生鄧浩嵐和博士生李碩為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71363-6

制版人： 十一

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