肝細胞癌（ HCC ）占肝癌病例的 90% ， 2040 年全球新發(fā)病例將超 140 萬，而 5 年生存率僅 18% 。晚期患者依賴索拉非尼等化療藥物，但僅 30% 患者響應(yīng)，且 6 個月內(nèi)易產(chǎn)生耐藥，亟需全新治療靶點與聯(lián)合策略。

近日，同濟大學(xué)李昀輝/袁健教授團隊在EMBO Reports雜志上發(fā)表了題為USP25 aggravates liver cancer development and impairs chemosensitivity by limiting LATS1 activation的研究文章。

該研究證明去泛素化酶USP25作為一種促癌因子，在肝癌組織中高表達。USP25通過對LATS1的K688位點進行去泛素化修飾，抑制LATS1的活化，從而促進腫瘤生長。此外，團隊成功開發(fā)了一種可穿透細胞的短肽，通過阻斷 USP25 與 LATS1 之間的相互作用，恢復(fù) LATS1 活性，激活 Hippo 通路，最終增強肝癌細胞對化療的敏感性（圖1）。

圖 1 USP25和LATS1 在調(diào)控肝癌化療敏感性的作用模型

在機制層面，這一研究首次鑒定出 USP25 是調(diào)節(jié) LATS1 活性的去泛素化酶。 USP25 與 LATS1 直接結(jié)合，特異性移除 LATS1 蛋白 K688 位點上的 K63 鏈泛素化修飾。這一修飾抑制 LATS1 與伴侶蛋白 MOB1 結(jié)合形成活性復(fù)合物，導(dǎo)致 LATS1 激酶活性喪失，進而無法有效磷酸化下游的 YAP 蛋白，使 YAP 進入細胞核激活促癌基因轉(zhuǎn)錄，最終推動肝癌發(fā)展和耐藥產(chǎn)生?；诖耍搱F隊開 發(fā)的旨在阻斷 USP25 與 LATS1 相互作用的細胞穿透肽（ CPP ），可提高 p-YAP 的表達水平，在 細胞系來源的異種移植（ CDX ）模型、患者來源的類器官或 PDX 等多模型 中與化療藥物 索拉非尼聯(lián)用， 增強癌細胞對化學(xué)治療的敏感性。

綜上所述，這項研究從臨床樣本出發(fā)，經(jīng)過機制解析到轉(zhuǎn)化驗證，完整揭示了 USP25-LATS1-YAP 信號軸在肝癌 發(fā)生發(fā)展和耐藥 中的作用 機制，為 肝癌精準治療 提供新的治療靶點和增敏策略。

據(jù)悉， 同濟大學(xué)李昀輝副研究員和袁健教授 為本文的通訊作者，該工作主要由 助理研究員李磊和 博士生 王新舒 共同完成。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00749-w

制版人：十一

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