在生物制造領(lǐng)域，利用微生物細胞工廠生產(chǎn)生物塑料、蛋白質(zhì)和油脂等產(chǎn)品，正成為可持續(xù)發(fā)展的重要方向。然而，傳統(tǒng)的監(jiān)測方法如同“黑箱操作”——通常需要數(shù)天時間，破壞大量細胞，且只能獲得群體平均值，無法揭示單個細胞在發(fā)酵過程中的真實代謝狀態(tài)。特別是對于聚羥基脂肪酸酯（PHA）這類生物塑料，其材料性能高度依賴于聚合物中不同單體單元（如3-羥基丁酸3HB和4-羥基丁酸4HB）的精確組成。如何快速、無損且高分辨率地同時獲取聚合物總量和單體組成信息，一直是制約生物工藝優(yōu)化的瓶頸。

2026年4月10日，清華大學(xué)陳國強教授與中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所徐健研究員領(lǐng)銜的團隊在《Trends in Biotechnology》期刊上發(fā)表題為《Label-free, single-cell-precise, and monomeric-unit-resolved monitoring of biopolymer fermentation by ramanomics》的研究論文。該研究通過整合機器學(xué)習(xí)與單細胞拉曼光譜，開發(fā)出名為“拉曼組學(xué)”的平臺，成功實現(xiàn)了對生物塑料發(fā)酵過程的實時、單細胞精度監(jiān)測，為生物制造裝上了一個高速、高分辨率的“內(nèi)窺鏡”。

研究團隊以工業(yè)上用于生產(chǎn)PHA的嗜鹽菌（Halomonas bluephagenesis）為模型，首先構(gòu)建了強大的機器學(xué)習(xí)分類器。他們收集了數(shù)千個生產(chǎn)兩種不同PHA（硬質(zhì)的聚羥基丁酸酯PHB和彈性的P34HB）的單細胞拉曼光譜，通過優(yōu)化預(yù)處理算法，使得模型能夠以高達99.75%的準(zhǔn)確率瞬間區(qū)分細胞正在合成哪種塑料。更重要的是，團隊發(fā)現(xiàn)了兩個關(guān)鍵的拉曼特征峰：1722 cm?1處的峰強與細胞內(nèi)總PHA含量高度相關(guān)（相關(guān)系數(shù)0.99），而1096 cm?1處的峰則精準(zhǔn)對應(yīng)3HB單體含量（相關(guān)系數(shù)0.98）�；谶@兩個特征峰建立的簡單線性回歸模型，能夠在單個細胞水平上同時定量總聚合物和單體組成，預(yù)測誤差低于3.8%。

在實戰(zhàn)應(yīng)用中，該平臺展現(xiàn)出了顛覆性的優(yōu)勢。在一臺5000升的工業(yè)級發(fā)酵罐中，傳統(tǒng)氣相色譜法完成一次分析需要48小時，而拉曼組學(xué)平臺從取樣、測量200個單細胞到輸出結(jié)果，全程僅需12分鐘，速度提升超過100倍。通過實時追蹤，研究團隊發(fā)現(xiàn)發(fā)酵至26小時而非傳統(tǒng)認(rèn)為的28小時是更優(yōu)的收獲時機：此時細胞群中PHA含量已達峰值附近，而賦予材料柔韌性的4HB單體比例恰好穩(wěn)定在理想的10%左右，避免了過度發(fā)酵導(dǎo)致的材料性能偏差。單細胞分析還揭示了被群體平均值掩蓋的異質(zhì)性——部分細胞生產(chǎn)效能遠高于其他細胞。通過分析細胞群中PHA含量的分布形狀（偏度、峰度）和離散程度（變異系數(shù)），團隊提出了一套基于“代謝同步性”的收獲判斷標(biāo)準(zhǔn)，為精細化工藝控制提供了全新的決策維度。此外，該平臺的普適性也在酵母蛋白質(zhì)生產(chǎn)和紅球菌脂質(zhì)合成實驗中得到了驗證，表明其可推廣至多種生物制品。

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