撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

蛋白質(zhì)是生命世界里的“萬(wàn)能工具”。從消化食物、抵抗病毒，到傳遞信號(hào)、構(gòu)成身體，幾乎每一個(gè)生命過(guò)程都由蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)。如果能像工程師一樣，隨心所欲地設(shè)計(jì)或改造蛋白質(zhì)，我們就能創(chuàng)造出全新的藥物、更高效的疫苗、能吸收更多二氧化碳的植物，甚至是生物合成的環(huán)保材料。幾乎沒(méi)有哪個(gè)科學(xué)領(lǐng)域比蛋白質(zhì)工程具有更廣泛的社會(huì)影響潛力。

自然演化在長(zhǎng)達(dá)數(shù)十億年的時(shí)間里緩慢塑造了生命的蛋白質(zhì)，但蛋白質(zhì)工程的任務(wù)是在極其壓縮的時(shí)間尺度上——幾年內(nèi)，甚至借助人工智能（AI）的幫助，可能在幾天內(nèi)——?jiǎng)?chuàng)造出具有特定性質(zhì)的蛋白質(zhì)，這顯然并不容易。

傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)工程主要有兩條路徑：“定向進(jìn)化”（directed evolution，DE）和“計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”（computational protein design，CPD）。前者獲得了 2018 年諾貝爾獎(jiǎng)，它就像“人工加速的自然選擇”，通過(guò)反復(fù)隨機(jī)突變和篩選，在實(shí)驗(yàn)室里“養(yǎng)”出好用的蛋白，但過(guò)程緩慢、昂貴，且離不開(kāi)一個(gè)不錯(cuò)的起始蛋白。而后者獲得了 2024 年諾貝爾獎(jiǎng)，它則試圖用計(jì)算機(jī)模擬和物理定律，從頭“計(jì)算”出理想的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，雖然搜索速度快，但依賴的理論模型太過(guò)簡(jiǎn)化，難以模擬復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)。

這兩條路徑真正的挑戰(zhàn)在于，蛋白質(zhì)的可能性實(shí)在太多了。每種蛋白質(zhì)通常由 20 種氨基酸組成，因此，一個(gè)僅由 100 個(gè)氨基酸組成的小型蛋白質(zhì)，其可能的序列數(shù)量就高達(dá) 20100 種，這已遠(yuǎn)超宇宙中的原子總數(shù)。在這樣一片浩瀚的、未知的海洋里，如何精準(zhǔn)、高效地找到那條“能完成特定任務(wù)”的稀有序列？

近年來(lái)，人工智能（AI）通過(guò)實(shí)現(xiàn)對(duì)具有所需特性的蛋白質(zhì)在高維序列空間中的更高效搜索，進(jìn)一步推動(dòng)了蛋白質(zhì)工程的發(fā)展。AI 正在成為這場(chǎng)尋寶之旅的終極“導(dǎo)航系統(tǒng)”和“探測(cè)雷達(dá)”，它不僅能繪制地圖，還能指明航線。

近日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：How artificial intelligence is reengineering protein engineering 的綜述論文，該論文系統(tǒng)闡述了AI如何從根本上改變了蛋白質(zhì)工程這一領(lǐng)域。

AI 的“煉丹爐”：條件生成模型

當(dāng)有一本記載了自然界所有已知蛋白質(zhì)的“天書(shū)”（一個(gè)通用 AI 模型），它描述了蛋白質(zhì)序列的普遍規(guī)律?，F(xiàn)在，你想從這本書(shū)里，“煉”出一種新的蛋白酶，它需要滿足幾個(gè)特定條件：在 80°C 高溫下依然穩(wěn)定，并且能高效催化某類(lèi)化學(xué)反應(yīng)。

AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的終極目標(biāo)，就是計(jì)算出“在給定一系列設(shè)計(jì)條件（Y）下，一個(gè)蛋白質(zhì)序列（s）出現(xiàn)的概率分布”——即 p(s | y∈Y)。 然后，從這個(gè)概率分布中采樣，就能直接得到符合要求的候選蛋白序列。這就像在“天書(shū)”上施加了一個(gè)精確的“過(guò)濾咒”和“引導(dǎo)術(shù)”。

從統(tǒng)計(jì)學(xué)視角看基于人工智能的蛋白質(zhì)工程

這篇綜述論文指出，實(shí)現(xiàn)這個(gè)“咒語(yǔ)”主要有三大策略——

• 預(yù)設(shè)條件：在訓(xùn)練 AI 模型之初，就把“高溫穩(wěn)定性”、“催化效率”等條件作為“配方”直接“烘焙”進(jìn)模型。這樣做針對(duì)性強(qiáng)，但每次想要新條件，就得重新“烤”一個(gè)模型，成本高，不靈活。

• 組合模型：不重新訓(xùn)“天書(shū)”，而是給它配上一個(gè)“說(shuō)明書(shū)”——一個(gè)能預(yù)測(cè)特定性質(zhì)的 AI 模型。用數(shù)學(xué)方法將兩者結(jié)合，動(dòng)態(tài)地聚焦于我們關(guān)心的性質(zhì)。這種方法靈活，可以利用最新的數(shù)據(jù)和模型，但計(jì)算上可能更復(fù)雜?！斑m應(yīng)性條件采樣”（CbAS） 是此策略的代表。

• 即時(shí)引導(dǎo)：不改變模型本身，而是在模型“生成”新序列的每一步，都用“說(shuō)明書(shū)”去實(shí)時(shí)“引導(dǎo)”生成過(guò)程，使其偏向滿足條件的序列。擴(kuò)散模型等常用此方法，優(yōu)雅但生成速度可能較慢。

AI “煉丹”實(shí)戰(zhàn)：從“骨架”到“血肉”

理論框架之下，AI 在蛋白質(zhì)工程中正以幾種具體方式大展拳腳：

• 骨架生成：先讓 AI 想象出一個(gè)新的、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)。例如 RFdiffusion 和Chroma，能從一團(tuán)“噪音”開(kāi)始，逐漸“雕琢”出全新的、可設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)三維骨架，并可以“即時(shí)引導(dǎo)”其包含特定的功能位點(diǎn)（例如藥物結(jié)合口袋）。

• 逆折疊：有了骨架，下一步是“填充血肉”。逆折疊模型（例如 ProteinMPNN、ESM-IF1）能根據(jù)給定的骨架結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出能折疊成這個(gè)形狀的氨基酸序列。這是目前從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)流程中的關(guān)鍵一步。

• 聯(lián)合生成：更前沿的研究試圖讓 AI“一蹴而就”，同時(shí)生成序列和結(jié)構(gòu)，甚至直接精確到原子級(jí)別。這對(duì)于需要精確控制活性位點(diǎn)原子排布的酶設(shè)計(jì)，尤為重要。

• 評(píng)分與特征學(xué)習(xí)：一些生成模型本身不用于“創(chuàng)造”，而是用作“裁判”或“特征提取器”。它們能判斷一個(gè)給定序列“像不像”一個(gè)天然、穩(wěn)定的好蛋白，或者從序列中提取深層特征，用于預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)或功能。

成就、挑戰(zhàn)與未來(lái)

AI 的引入，已帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的突破。 在蛋白質(zhì)結(jié)合劑設(shè)計(jì)方面，成功率（命中率）從應(yīng)用 AI 前的不到 0.05% 提升到了可觀的百分比級(jí)別，使得許多設(shè)計(jì)可以通過(guò)微量反應(yīng)板進(jìn)行表征，而非依賴勞動(dòng)密集型的高通量篩選。

然而，挑戰(zhàn)依然嚴(yán)峻：

數(shù)據(jù)饑渴：設(shè)計(jì)能結(jié)合小分子、DNA/RNA（而不僅僅是另一種蛋白質(zhì)）的蛋白，仍然困難，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)與這些分子復(fù)合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)稀缺。

柔性難題：目前最成功的模型擅長(zhǎng)設(shè)計(jì)由規(guī)則螺旋和折疊片構(gòu)成的、剛性的“小球型”蛋白。但對(duì)于像抗體這樣，依賴柔性環(huán)區(qū)進(jìn)行分子識(shí)別的蛋白質(zhì)，還缺乏通用的強(qiáng)大設(shè)計(jì)工具。

“圣杯”尚遠(yuǎn)：酶設(shè)計(jì)可能是最難的高峰，它需要精確到原子級(jí)別的活性位點(diǎn)化學(xué)知識(shí)。目前，AI 模型多是在已知酶活性位點(diǎn)的基礎(chǔ)上“重塑”其周?chē)Y(jié)構(gòu)，還難以從頭設(shè)計(jì)針對(duì)全新化學(xué)反應(yīng)的高效催化劑。

評(píng)估困境：如何公平地評(píng)估和比較不同的 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法？濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證成本高昂，而依賴 AlphaFold 等結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型又可能偏向于天然蛋白質(zhì)的“舒適區(qū)”，限制了設(shè)計(jì)的創(chuàng)新性。因此，建立包含真實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的基準(zhǔn)測(cè)試，是推動(dòng)領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵。

結(jié)語(yǔ)

總而言之，人工智能（AI）正在將蛋白質(zhì)工程從一門(mén)依賴大量試錯(cuò)和物理近似的“技藝”，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N基于概率模型和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的、可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)的“工程科學(xué)”。它通過(guò)條件生成模型這一核心思想，統(tǒng)一了搜索與設(shè)計(jì)，讓我們得以在蛋白質(zhì)的浩瀚宇宙中進(jìn)行“智能導(dǎo)航”。

盡管在酶設(shè)計(jì)、柔性蛋白設(shè)計(jì)等方面仍面臨“硬骨頭”，且 AI 模型的通用性和評(píng)估體系有待完善，但 AI 無(wú)疑已為這個(gè)領(lǐng)域裝上了強(qiáng)大的引擎。未來(lái)，隨著更多高質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、模型與生物物理原理的更深融合，我們有理由期待，定制具有任何我們所能想象功能的蛋白質(zhì)，將不再是遙不可及的夢(mèng)想。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec8444