動脈粥樣硬化是一種典型的慢性炎癥性疾病，其發(fā)生發(fā)展與斑塊內(nèi)免疫細胞功能紊亂密切相關(guān)，其中巨噬細胞在病理進程中發(fā)揮核心調(diào)控作用。在晚期斑塊中，巨噬細胞主要呈現(xiàn)促炎的M1表型，持續(xù)放大炎癥反應，驅(qū)動斑塊進展并顯著增加破裂風險。因此，通過將病變巨噬細胞由促炎的M1樣狀態(tài)“重編程”為具有組織修復功能的M2表型，被認為是從根本上重塑斑塊免疫微環(huán)境、實現(xiàn)疾病干預的關(guān)鍵策略。然而，當前臨床研究中的抗炎治療手段（如甲氨蝶呤及靶向IL-1β的單克隆抗體）整體療效有限，且由于缺乏細胞特異性，常伴隨全身免疫抑制及感染風險增加等安全性問題。這些局限性進一步凸顯了迫切需求：開發(fā)一種能夠同時實現(xiàn)關(guān)鍵致病靶點精準調(diào)控與高效靶向遞送的免疫干預策略，從而在病灶局部實現(xiàn)高選擇性治療并最大程度降低系統(tǒng)性副作用。

針對上述挑戰(zhàn)，近日，四川大學華西醫(yī)院宋相容教授、何中山博士團隊聯(lián)合Academia Sinica Chen Wei教授合作，在ACS Nano上發(fā)表了題為Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNANanoimmunotherapyfor Atherosclerosis的研究論文。該研究開發(fā)了一種雙配體靶向的siRNA脂質(zhì)納米藥物（FW-LP@siIRF5），能夠精準遞送IRF5 siRNA至晚期AS斑塊內(nèi)的巨噬細胞，通過沉默IRF5基因，成功重編程巨噬細胞表型與穩(wěn)態(tài)，從而在多種AS晚期模型中顯著抑制斑塊進展并增強斑塊穩(wěn)定性。這一策略為動脈粥樣硬化及巨噬細胞驅(qū)動的其他炎性疾病的治療開辟了全新的精準免疫治療路徑。

干擾素調(diào)控因子5（IRF5）是驅(qū)動動脈粥樣硬化炎癥反應的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在人和小鼠晚期斑塊巨噬細胞中顯著高表達，主導促炎基因程序并誘導M1樣極化。因此，精準抑制IRF5被認為是從源頭重塑斑塊免疫微環(huán)境的核心策略。針對這一關(guān)鍵靶點，研究團隊構(gòu)建了一種高度工程化的PEG化陽離子脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)，并創(chuàng)新性地引入“雙功能配體”設計：穿膜肽WRK與靶向配體葉酸（FA）。其中，WRK賦予納米顆粒卓越的斑塊穿透能力并顯著促進內(nèi)吞后的溶酶體逃逸，而FA則通過識別斑塊巨噬細胞表面高表達的葉酸受體β，實現(xiàn)對病變細胞的特異性靶向。該“雙管齊下”的協(xié)同策略（FW-LP）顯著提升了核酸藥物在復雜病灶微環(huán)境中的精準遞送效率。

靜脈注射后，負載IRF5 siRNA的FW-LP@siIRF5可高效富集于動脈粥樣硬化斑塊，并被巨噬細胞優(yōu)先攝取。納米顆粒在細胞內(nèi)成功實現(xiàn)溶酶體逃逸，將siRNA精準釋放至胞質(zhì)，從而顯著下調(diào)IRF5表達水平。由此驅(qū)動巨噬細胞由促炎的M1樣表型向抗炎修復型M2樣表型重編程，有效抑制局部炎癥反應并促進組織穩(wěn)態(tài)恢復。在兩種獨立的動脈粥樣硬化小鼠模型中，該納米免疫治療策略均顯著降低斑塊負擔、增強斑塊穩(wěn)定性，并展現(xiàn)出優(yōu)異的長期生物安全性。該研究提出了一種面向心血管疾病的精準免疫調(diào)控新范式，為核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化提供了強有力的技術(shù)支撐與理論依據(jù)。

示意圖：FW-LP@siIRF5siRNA核酸藥物的設計策略和作用機制

本研究構(gòu)建了一種具有高度工程化設計的雙配體靶向siRNA納米免疫治療體系，實現(xiàn)了對動脈粥樣硬化斑塊巨噬細胞的精準遞送與高效基因調(diào)控。通過特異性沉默關(guān)鍵因子IRF5，該策略成功重塑AS晚期病變巨噬細胞表型與穩(wěn)態(tài)，從而在源頭上重塑斑塊免疫微環(huán)境。在多種獨立的晚期動脈粥樣硬化小鼠模型中，該核酸藥物均顯著降低斑塊負擔并增強斑塊穩(wěn)定性，同時表現(xiàn)出優(yōu)異的長期生物安全性。該研究不僅提出了一種面向心血管疾病的精準納米免疫治療新策略，也為巨噬細胞驅(qū)動的慢性炎癥性疾?。ㄈ珙愶L濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等）的靶向核酸藥物開發(fā)提供了可拓展的通用技術(shù)框架。

四川大學生物治療全國重點實驗室/華西醫(yī)院宋相容研究員、何中山博士和Academia Sinica Chen Wei教授為該研究的共同通訊作者。四川大學華西醫(yī)院何中山博士與羅堯堯博士為文章共同第一作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c18044

制版人：十一

參考文獻

1. He Z, Luo Y, Yang S, et al. Reprogramming Lesional Macrophage Homeostasis via Interferon Regulatory Factor 5 Targeted siRNA Nanoimmunotherapy for Atherosclerosis.ACS Nano. 2026;20(10):8350-8371.

doi:10.1021/acsnano.5c18044

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