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來(lái)源丨醫(yī)師報(bào)腫瘤頻道、iNature

盡管外泌體作為跨越生物屏障的藥物載體前景廣闊，但其在無(wú)創(chuàng)眼后段遞送方面的應(yīng)用仍待深入探索。

2026年3月27日，沈陽(yáng)藥科大學(xué)張宇獨(dú)立通訊在Science Advances 在線發(fā)表題為“Harnessing semen-derived exosomes for noninvasive fundus drug delivery: A paradigm for exosome-based ocular fundus therapeutics”的研究論文。該研究證明，精液來(lái)源外泌體（SEVs）憑借其表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)可逆性緊密連接破壞，從而有效穿透眼部屏障。SEVs通過(guò)角膜和結(jié)膜雙途徑抵達(dá)眼后段?；诖?，作者構(gòu)建了FA-SEVs@CMG滴眼液：通過(guò)對(duì)SEVs進(jìn)行葉酸（FA）修飾，并使其負(fù)載由碳點(diǎn)、二氧化錳和葡萄糖氧化酶組成的納米酶系統(tǒng)（CMG）。

該滴眼液利用SEVs優(yōu)異的穿透能力與FA的靶向效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）細(xì)胞的藥物遞送。內(nèi)化的CMG可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激，破壞自噬-凋亡平衡，進(jìn)而觸發(fā)RB細(xì)胞自我毀滅。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)A-SEVs@CMG能有效抑制RB生長(zhǎng)，同時(shí)保留視網(wǎng)膜功能。本研究首次建立了基于SEV的無(wú)創(chuàng)眼后段遞送平臺(tái)，為治療眼后段疾病提供了變革性策略。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）是兒童中最常見(jiàn)的眼內(nèi)惡性腫瘤，因其位于視網(wǎng)膜內(nèi)且眼組織結(jié)構(gòu)精細(xì)，治療面臨重大挑戰(zhàn)。目前的主要治療方式，包括玻璃體內(nèi)注射、放射治療、冷凍治療和全身化學(xué)治療，常導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部結(jié)構(gòu)損傷和全身毒性。此外，有眼外擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的患者常需行眼球摘除術(shù)，導(dǎo)致永久性視力喪失。這些局限性凸顯了對(duì)非侵入性、靶向治療方法的迫切需求，以期在有效將藥物遞送至眼后段的同時(shí)，最大限度地減少附帶損傷。

眼后段受到一系列復(fù)雜生物屏障的保護(hù)，包括血-視網(wǎng)膜屏障和角膜上皮，這些屏障嚴(yán)重限制了治療藥物的滲透。然而，眼前段和后段相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜生物屏障極大地阻礙了非侵入性眼后段藥物遞送的效率。雖然納米顆粒、細(xì)胞穿膜肽及其他載體已被探索作為潛在的遞送系統(tǒng)，但其較低的載藥量、較差的選擇性和全身毒性阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化。相比之下，外泌體——細(xì)胞自然分泌的納米級(jí)細(xì)胞外囊泡——因其良好的生物相容性、低免疫原性及跨越生物屏障的能力，已成為有前景的藥物遞送候選載體。然而，目前基于外泌體的藥物遞送研究主要集中于注射方法，其非侵入性遞送的潛力在很大程度上尚未得到探索。

外泌體通常攜帶反映其親本細(xì)胞特征的蛋白質(zhì)譜。不同細(xì)胞來(lái)源的外泌體其獨(dú)特的表面蛋白組成進(jìn)一步?jīng)Q定了其多樣的功能特性。值得注意的是，精液來(lái)源的外泌體（SEVs）存在于精液中，起源于附睪和前列腺，其進(jìn)化功能是促進(jìn)精子穿透女性生殖道。這一過(guò)程由特定的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，如簇集蛋白、前列腺素D合成酶（PTGDS）和頂體囊泡蛋白1（ACRV1）。這些蛋白質(zhì)使SEVs能夠穿越強(qiáng)大的生物屏障，提示SEVs可能具有利于穿透眼部屏障的固有特性。這種獨(dú)特能力使SEVs成為一種有前景的載體，可用于向眼后段進(jìn)行非侵入性藥物遞送。

模式流程圖（圖片源自Science Advances ）

與此同時(shí)，具有過(guò)氧化物酶（POD）樣活性的碳點(diǎn)（CDs）的開(kāi)發(fā)為局部癌癥治療開(kāi)辟了新的途徑。CDs能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境（TME）中特征性的過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高而產(chǎn)生活性氧（ROS），提供了一種靶向誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡同時(shí)保護(hù)健康組織的方法。然而，CDs的治療效果常受限于TME內(nèi)高水平的谷胱甘肽（GSH；1至10 × 10?3 M）和有限的H?O?濃度（0.1至1 × 10?3 M）。為克服這些挑戰(zhàn)，作者設(shè)計(jì)了一種納米酶系統(tǒng)CMG，該系統(tǒng)由具有FeN?S結(jié)構(gòu)的CDs、二氧化錳（MnO?）納米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）組成。該系統(tǒng)可通過(guò)連續(xù)作用增強(qiáng)抗腫瘤療效：MnO?消耗TME中過(guò)表達(dá)的GSH，而Gox催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為H?O?，協(xié)同放大CDs的POD樣活性，從而增強(qiáng)化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果。

在本研究中，作者證明與傳統(tǒng)的細(xì)胞來(lái)源外泌體和細(xì)胞穿膜肽修飾的脂質(zhì)體相比，SEVs表現(xiàn)出更優(yōu)越的眼后段遞送效率。這種增強(qiáng)的遞送作用是由SEVs獨(dú)特的蛋白質(zhì)組成促進(jìn)上皮屏障中緊密連接（TJs）的瞬時(shí)開(kāi)放所介導(dǎo)的?；谶@一發(fā)現(xiàn)，作者通過(guò)用葉酸（FA）修飾SEVs并封裝CMG納米酶系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了一種滴眼劑制劑FA-SEVs@CMG。FA-SEVs@CMG利用SEVs賦予的優(yōu)異穿透能力和FA的靶向效應(yīng)，顯著增強(qiáng)了向RB細(xì)胞的藥物遞送。一旦被內(nèi)化，CMG系統(tǒng)會(huì)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激，使自噬從細(xì)胞穩(wěn)態(tài)保護(hù)者轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞死亡的放大器，并激活外源性凋亡途徑，最終導(dǎo)致RB細(xì)胞自我毀滅。在RB模型小鼠中的體內(nèi)研究表明，F(xiàn)A-SEVs@CMG能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)保留視網(wǎng)膜功能，凸顯了SEVs作為一種非侵入性、保護(hù)視力的治療策略的潛力。此外，該制劑可通過(guò)熒光成像實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤大小，為治療評(píng)估提供了有價(jià)值的工具。通過(guò)利用SEVs的獨(dú)特性質(zhì)，本研究不僅推動(dòng)了眼部藥物遞送領(lǐng)域的發(fā)展，也為開(kāi)發(fā)其他眼后段疾病的非侵入性療法提供了藍(lán)圖。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275