撰文 | 格格

多梳 抑制系統(tǒng)通過(guò)PRC2的“讀-寫(xiě)”機(jī)制在染色質(zhì)上沉積和擴(kuò)散H3K27me3修飾，從而形成大范圍的 多梳 結(jié)構(gòu)域以維持基因沉默。然而，這一正反饋循環(huán)面臨著兩個(gè)根本性的未解之謎：一方面，盡管CBX-PRC1復(fù)合物能通過(guò)相分離形成凝聚體，但其核心低豐度蛋白CBX2如何驅(qū)動(dòng)這一過(guò)程以及該凝聚體如何反饋調(diào)控PRC2的分布尚不清楚；另一方面，H3K27me3的別構(gòu)激活機(jī)制若無(wú)約束將導(dǎo)致抑制標(biāo)記無(wú)限蔓延，但此前發(fā)現(xiàn)的JARID2/PALI1等輔助亞基通過(guò)模擬H3K27me3來(lái)啟動(dòng)PRC2的機(jī)制，反而加劇了“究竟如何防止擴(kuò)散失控”這一悖論，且該機(jī)制從未在體內(nèi)得到驗(yàn)證。因此，領(lǐng)域內(nèi)亟需從“空間組裝”與“邊界限制”兩個(gè)維度，深入探究 多梳 系統(tǒng)如何精確啟動(dòng)沉默區(qū)域的建立并同時(shí)防止其過(guò)度擴(kuò)散。

近 日 ， 來(lái)自美國(guó) 北卡羅來(lái)納大學(xué)夏洛特分校生物科學(xué)系 的Xiaojun Ren研究團(tuán)隊(duì)和 澳大利亞莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所 的Chen Davidovich研究團(tuán)隊(duì)分別在Molecular Cell雜志發(fā)表題為Self-clustering of three CBX2 molecules drives PRC2 to promote facultative heterochromatinization of Polycomb target genes和Accessory subunits of PRC2 mimic H3K27me3 to restrict the spread of Polycomb domains的研究論文，兩項(xiàng)研究共同探索了多梳系統(tǒng)精確調(diào)控H3K27me3修飾擴(kuò)散的分子機(jī)制。北卡羅來(lái)納大學(xué)團(tuán)隊(duì)主要發(fā)現(xiàn)了低豐度蛋白CBX2通過(guò)自我聚集驅(qū)動(dòng)相分離凝聚體形成，從而啟動(dòng)多梳結(jié)構(gòu)域的組裝并調(diào)控PRC2的空間分布；莫納什大學(xué)團(tuán)隊(duì)則 發(fā)現(xiàn)JARID2和PALI1通過(guò)H3K27me3模擬機(jī)制作為“分子剎車(chē)”，競(jìng)爭(zhēng)性抑制PRC2的正反饋循環(huán)，從而在體內(nèi)限制多梳結(jié)構(gòu)域的過(guò)度擴(kuò)散。

北卡羅來(lái)納大學(xué) 研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究 通過(guò)單分子成像與追蹤技術(shù)，系統(tǒng)解析了CBX2蛋白在染色質(zhì)緊縮體（CBX-PRC1凝聚體）形成及其調(diào)控PRC2功能中的核心作用。研究首先定量發(fā)現(xiàn)，每個(gè)染色質(zhì)緊縮體中平均僅包含約3個(gè)CBX2分子，但其在神經(jīng)前體細(xì)胞中的濃度是胚胎干細(xì)胞的3倍，且CBX2可在生理濃度下通過(guò)自聚類(lèi)驅(qū)動(dòng)凝聚體形成，染色質(zhì)的存在可進(jìn)一步增強(qiáng)這一過(guò)程。進(jìn)一步研究表明，CBX2能夠驅(qū)動(dòng)PRC2蛋白的聚集，其缺失會(huì)導(dǎo)致PRC2在核內(nèi)分布更均勻、凝聚體數(shù)量和尺寸減小，同時(shí)H3K27me3在染色質(zhì)上的分布也趨于彌散，尤其是凝聚體起始位點(diǎn)的H3K27me3沉積顯著減少。通過(guò)構(gòu)建自聚類(lèi)缺陷的CBX2 PSM突變體，研究證實(shí)CBX2的功能?chē)?yán)格依賴(lài)于其自聚類(lèi)能力，該突變破壞了H3K27me3的正常分布并影響細(xì)胞分化。此外，CBX2在胚胎干細(xì)胞與神經(jīng)前體細(xì)胞中的功能差異提示染色質(zhì)緊縮體的形成具有細(xì)胞類(lèi)型特異性。基于此，研究提出“核化和橋連誘導(dǎo)的相分離（NBiPS）”模型：CBX2首先在染色質(zhì)核化位點(diǎn)自聚類(lèi)，繼而通過(guò)CBX7及CBX7-PRC1的橋連作用促進(jìn)染色質(zhì)-染色質(zhì)相分離，最終招募PRC2并穩(wěn)定H3K27me3的沉積。

圖一 CBX2 的自我聚集驅(qū)動(dòng) PRC2 相分離，調(diào)控基因沉默與細(xì)胞分化

澳大利亞莫納什大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究通過(guò)構(gòu)建JARID2 K116R、PALI1 K1241R及雙突變小鼠模型，揭示了PRC2輔助亞基通過(guò)H3K27me3模擬機(jī)制限制 多梳 結(jié)構(gòu)域過(guò)度擴(kuò)散的關(guān)鍵功能。研究首先證實(shí)JARID2和PALI1通過(guò)其效應(yīng)賴(lài)氨酸（K116/K1241）模擬H3K27me3，與PRC2核心亞基EED結(jié)合并別構(gòu)激活PRC2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。令人意外的是，將這些位點(diǎn)突變?yōu)榫彼幔≧）后，小鼠并未出現(xiàn)PRC2功能喪失的表型，反而表現(xiàn)出 多梳 功能增強(qiáng)：Hox基因激活延遲、腰椎向胸椎轉(zhuǎn)化的骨骼同源轉(zhuǎn)換異常。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，在JARID2 K116R或PALI1 K1241R突變的胚胎干細(xì)胞中，H3K27me3水平顯著升高，不僅富集于PRC2靶基因，還異常擴(kuò)散至非目標(biāo)基因和基因間區(qū)域，導(dǎo)致 多梳 結(jié)構(gòu)域邊界失控；而雙突變則進(jìn)一步加劇H3K27me3的擴(kuò)散范圍和骨骼表型嚴(yán)重程度。通過(guò)ChIP-seq和超分辨率顯微鏡分析，研究證實(shí)突變導(dǎo)致PRC2在非靶標(biāo)區(qū)域的異常駐留和H3K27me3的過(guò)度沉積。基于此，研究提出一個(gè)顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的模型：在多梳結(jié)構(gòu)域建立初期，JARID2和PALI1的H3K27me3模擬功能確實(shí)協(xié)助PRC2啟動(dòng)修飾沉積；但當(dāng)結(jié)構(gòu)域形成后，這一模擬機(jī)制轉(zhuǎn)而與內(nèi)源性H3K27me3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EED的別構(gòu)中心，從而作為“分子剎車(chē)”抑制PRC2的正反饋循環(huán)，防止抑制標(biāo)記無(wú)限蔓延。該研究首次在體內(nèi)證實(shí)了H3K27me3模擬機(jī)制的生理功能是限制而非促進(jìn)PRC2活性，為理解多梳系統(tǒng)如何維持抑制狀態(tài)與防止異常沉默之間的平衡提供了全新視角。

圖二 PRC2輔助亞基通過(guò)模擬H3K27me3限制多梳結(jié)構(gòu)域擴(kuò)散

兩項(xiàng)研究分別揭示了多梳系統(tǒng)通過(guò)CBX2相分離啟動(dòng)沉默結(jié)構(gòu)域組裝以及通過(guò)JARID2/PALI1的H3K27me3模擬機(jī)制作為“分子剎車(chē)”限制其過(guò)度擴(kuò)散的雙重調(diào)控機(jī)制，共同闡明了表觀遺傳系統(tǒng)如何精確平衡抑制狀態(tài)的建立與邊界維持，為理解發(fā)育調(diào)控及多梳相關(guān)疾病的分子基礎(chǔ)提供了全新視角。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00104-8

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00125-5

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！