撰文丨易

小鼠是生物醫(yī)學(xué)研究中最關(guān)鍵的模型生物之一，其遺傳、解剖和生理學(xué)特征與人類高度相似，且擁有成熟的基因工程工具庫。盡管它在人類疾病建模中應(yīng)用廣泛，但對于小鼠體內(nèi)健康和疾病過程中，跨越所有器官和細(xì)胞類型的系統(tǒng)生物學(xué)機(jī)制，我們的理解仍存在根本性空白。這一局限主要源于缺乏能夠一次性、在基因組尺度上捕獲小鼠全身所有組織和細(xì)胞空間分子特征的測量工具。現(xiàn)有的技術(shù)，如全身組織透明化成像，雖能可視化特定標(biāo)記，但不支持全基因組范圍的基因表達(dá)測量；而新興的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，又因切片面積限制、缺乏處理成年小鼠全身切片的組織學(xué)方法以及缺乏相應(yīng)的全身體學(xué)分析算法，而難以應(yīng)用于成年小鼠全身。因此，開發(fā)一個能夠整合組織學(xué)、分子學(xué)信息，對小鼠全身進(jìn)行空間分子圖譜繪制的統(tǒng)一框架，是推動小鼠模型從單器官研究邁向系統(tǒng)性、跨尺度（分子、細(xì)胞、組織、器官、整體）研究的迫切需求。

近日，美國芝加哥大學(xué)Nicolas Chevrier和 復(fù)旦大學(xué)Feng Bao聯(lián)合在Cell期刊發(fā)表題為Whole-body molecular and cellular mapping of the laboratory mouse的研究論文，建立了一套創(chuàng)新的實驗與計算平臺，首次實現(xiàn)了對實驗小鼠全身分子與細(xì)胞組成的系統(tǒng)性空間圖譜繪制，并通過內(nèi)毒素血癥模型展示了其在揭示疾病背景下跨組織、跨細(xì)胞類型的系統(tǒng)性生物學(xué)機(jī)制方面的能力。

研究團(tuán)隊首先 開發(fā)了一套創(chuàng)新的實驗與計算流程，成功構(gòu)建了實驗小鼠首個全身尺度、高分辨率的分子與細(xì)胞空間圖譜。通過將一種兼容空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（Array-seq）的小鼠全身切片制備技術(shù)與高通量測序相結(jié)合，獲得了覆蓋全身16個主要器官、超過119萬個空間位點(diǎn)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)準(zhǔn)確地復(fù)現(xiàn)了已知的組織結(jié)構(gòu)（如大腦的不同核團(tuán)、肝臟的小葉分區(qū)、腸道的分層結(jié)構(gòu)） 。 然后 通過整合一個包含466項研究、5900萬個單細(xì)胞的龐大參考數(shù)據(jù)集，并開發(fā)了一套可擴(kuò)展的計算方法，成功地將空間數(shù)據(jù)映射到379個精細(xì)的細(xì)胞類型，從而首次在單細(xì)胞分辨率水平上，系統(tǒng)地繪制了這超過330種細(xì)胞類型在小鼠全身的空間分布與豐度地圖，揭示了從占主導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞到稀有的免疫細(xì)胞亞群在機(jī)體中的精確位置。

隨后，利用這份已精確標(biāo)注的空間分子-細(xì)胞圖譜， 團(tuán)隊 進(jìn)一步訓(xùn)練了一個名為LABEL的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。這個模型結(jié)合了預(yù)訓(xùn)練的病理圖像基礎(chǔ)模型（UNI）和空間感知分類器，實現(xiàn)了僅通過常規(guī)的H&E染色切片圖像，就能自動、高精度地預(yù)測和標(biāo)注出圖像中對應(yīng)的器官、組織亞區(qū)乃至部分細(xì)胞類型（如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞）。這一成果意味著，未來研究者無需進(jìn)行復(fù)雜的空間轉(zhuǎn)錄組測序，僅憑一張普通的病理切片就能快速獲得全身組織的初步構(gòu)成信息，極大地降低了全景圖譜分析的技術(shù)門檻，為傳統(tǒng)病理學(xué)裝上了分子眼睛。

進(jìn)一步，為了展示這個統(tǒng)一平臺的強(qiáng)大應(yīng)用價值， 團(tuán)隊 將其應(yīng)用于內(nèi)毒素血癥小鼠模型 模擬 系統(tǒng)性炎癥。通過對比炎癥與正常狀態(tài)下的全身圖譜，不僅觀察到了超過5000個基因在全身37個組織區(qū)域中的表達(dá)變化，揭示了趨化因子等分子在全身的差異分布模式， 此外 ，能夠從系統(tǒng)和跨組織的視角，解析炎癥反應(yīng)的細(xì)胞與分子邏輯。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎癥響應(yīng)是全身細(xì)胞共同參與：巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在多組織中擴(kuò)增，而上皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等非免疫實質(zhì)細(xì)胞，實際上是肝、腎、心等多個器官內(nèi)部基因表達(dá)變化的主要貢獻(xiàn)者，改變了 “ 炎癥僅是免疫系統(tǒng)的事 ” 的傳統(tǒng)認(rèn)知。通過結(jié)合基因敲除小鼠， 團(tuán)隊 進(jìn)一步闡明了轉(zhuǎn)錄因子STAT1和IRF1如何像總指揮一樣，在全身絕大多數(shù)細(xì)胞類型中被激活，并通過組織特異性和細(xì)胞類型特異性的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同協(xié)調(diào)了這場全身性的炎癥反應(yīng)。

綜上所述 ，本研究從構(gòu)建基礎(chǔ)圖譜，到開發(fā)智能分析工具，再到解決具體生物學(xué)問題，不僅提供了一套前所未有的、可縮放的研究平臺，更通過一個具體案例證明，從“全身、多組織、多細(xì)胞類型”的整合視角出發(fā)，能夠以前所未有的系統(tǒng)性和清晰度，揭示復(fù)雜生物過程中分子、細(xì)胞、組織與器官之間的多層次對話與協(xié)同運(yùn)作機(jī)制。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.006

制版人： 十一

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